不同葉酸增補劑預防出生缺陷的效果評價
——一項江蘇地區橫斷面研究

從 靜，浦丹華，譚容容，葛曉云，朱維培，沈彩娥，葛建芬，駱秀翠，劉 娟，吳 潔

(1.南京醫科大學第一附屬醫院 江蘇省婦幼保健院婦產科，江蘇 南京 210000；2.南通市婦幼保健院，江蘇 南通 226000；3.蘇州大學第二附屬醫院，江蘇 蘇州 215000；4.蘇州市母子醫療保健中心，江蘇 蘇州 215000；5.鹽城市婦幼保健院，江蘇 鹽城 224000；6.連云港市婦幼保健院，江蘇 連云港 222000；7.揚州市婦幼保健院，江蘇 揚州 225000)

出生缺陷嚴重影響母嬰的身心健康，給家庭和社會造成沉重的負擔。母親葉酸(folic acid，FA)補充不足已經被大量的研究證明與先天性出生缺陷有關，包括神經管畸形(NTDs)、多指和巨幼細胞性貧血等[1-2]。隨著世界衛生組織(WHO)及各國政府的推薦與普及，目前FA的增補已為大眾所熟知，但市場上FA的種類繁多，劑量為200～1 000μg不等，增補時間也從1個月到2年不等。有研究報道，孕婦補充FA或較高的FA水平可預防更多的出生缺陷及改善新生兒結局，如先天性心臟缺陷、低出生體重和早產[3]。然而，目前對于FA增補量和增補時間尚有較多爭議。本研究擬通過比較不同FA增補劑對江蘇地區女性出生缺陷發生率的影響，評價其預防出生缺陷的效果，并探討不同的增補時間對其預防出生缺陷效果的影響。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2017年1月至2018年12月期間在江蘇省分娩的胎齡≥28周的孕婦作為研究對象?？紤]到全省城鄉人口分布和生育水平的不平衡，采用分層抽樣方法，隨機選取6家醫院，其中蘇南、蘇中及蘇北地區各兩家醫院，分別為蘇州大學第二附屬醫院和蘇州婦幼保健中心、南通市婦幼保健院和揚州市婦幼保健院、鹽城市婦幼保健院和連云港市婦幼保健院。納入標準：2017年1月至2018年12月期間分娩時胎齡≥28周的孕婦，經書面知情同意參加該項目后，由經過專業培訓的醫生/助產士填寫結構式調查表，并記錄分娩至產后7天圍產兒的相關情況，包括出生缺陷、活產、死產和死亡。排除標準：分娩時孕齡<28周，父母為患有先天缺陷疾病、近親結婚、患有嚴重精神疾病，無法完成調查的孕產婦，拒絕參與調查的孕產婦。

1.2研究設計和樣本數據

該調查問卷包括孕產婦的一般情況、FA增補劑量、開始和終止補充FA的時間、生育史、生活方式及環境因素，以及新生兒出生缺陷情況等38個問題。本次共有11 383例孕產婦參與了調查，其中排除了721名妊娠結局不明或者數據缺失的孕產婦，最終獲得10 662例孕婦的數據納入了分析，占93.67%(10 662/11 383)。在調查開始前，所有參與者均獲得書面知情同意，資料搜集工作通過面對面的實地調查訪問參與者，并由接受統一專業培訓的醫生或助產士填寫問卷。這項研究已通過本院及各家參與醫院的倫理委員會批準。將服用FA增補劑者做為FA組，未增補FA者做為無FA組。根據補充FA的劑量與成份又分為三組：單純0.4mg FA(0.4FA)組、含0.4mg FA的復合維生素(MV+0.4FA)組、含0.8mg FA的復合維生素(MV+0.8FA)組；同時根據補充FA增補劑的時間不同分為兩組：早孕期(孕3個月內)補充組與全孕期補充組。

1.3統計學方法

2結果

2.1一般情況的比較

本研究共納入10 662例孕婦，其中服用FA增補劑者9 634例，未增補FA者1 028例。在傾向性評分前，兩組孕婦的年齡、身體質量指數(BMI)、教育程度及生育史比較差異均有統計學意義(均P<0.05)；采用1∶1傾向性評分匹配進行校正后，成功匹配1 025例，兩組間的一般資料比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 FA組與無FA組孕產婦的一般情況比較結果Table 1 Comparison of general characteristics of the pregnant women between FA group and non-FA group

2.2 FA增補與出生缺陷的關系

本研究中總出生缺陷發生率為1.37%(146/10 662)。與FA組相比，無FA組總出生缺陷發生率顯著增高(OR=2.23，95%CI：1.05～4.73，P=0.03)；針對不同類型出生缺陷發生率，在本研究中排名前八的分別為多指畸形、耳畸形、先天性心臟病、尿道下裂、腦積水、唇裂、腭裂和馬蹄內翻，FA組與無FA組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 FA組與無FA組出生缺陷情況的比較結果Table 2 Comparison of incidences of total and specific birth defects between FA group and non-FA group

2.3 FA增補劑量與出生缺陷的關系

0.4FA組總出生缺陷發生率約為126/萬，MV+0.4FA組總出生缺陷發生率約為102/萬，MV+0.8FA總出生缺陷發生率約為145/萬，三組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；針對不同類型的出生缺陷，如多指畸形、耳畸形、先天性心臟病、并指畸形、尿道下裂、腦積水、唇裂、腭裂、馬蹄內翻及腳并趾等組間比較差異也無統計學意義(均P>0.05)，見表3。

表3 不同FA增補劑量與出生缺陷分布的比較結果[n(%)]Table 3 The correlations of different FA supplementation dosages with incidences of total and specific birth defects[n(%)]

2.4 FA增補時間與出生缺陷的關系

早孕期(孕3個月內)補充組與全孕期補充組總出生缺陷發生率及具體類型出生缺陷發生率比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表4。

表4 不同FA增補時間與出生缺陷分布的比較結果[n(%)]Table 4 The correlation of different FA supplementation duration with incidences of total and specific birth defects[n(%)]

3討論

現有的薈萃分析、隨機對照試驗、觀察性研究和動物實驗證據顯示，補充FA可有效預防多種出生缺陷，包括NTDs、面部唇腭裂、心臟畸形及肢體缺陷等[4-5]。一般單純膳食補充FA無法獲得足夠預防NTDs的劑量，為了預防出生缺陷，美國預防服務特別工作組和WHO建議所有計劃妊娠或有可能妊娠的女性每天應補充400～800μg的FA，以減少NTDs(如脊柱裂和無腦畸形等)的風險[2，6]。

3.1增補FA劑型對出生缺陷的影響

目前，市場上已有多種FA增補劑，涉及不同的成份和劑量，包括強化FA的食物、含有FA的復合維生素和單純FA增補劑等。針對目前常用的FA增補劑，本研究在江蘇省內進行了一項區域性的橫斷面研究，結果顯示總出生缺陷發生率為1.37%，低于全國水平5.6%[《中國出生缺陷防治報告(2012)》]。本研究中出生缺陷排名前三位的分別是多指畸形、耳畸形及先天性心臟病，由于分娩時胎齡≥28周，一些重大的畸形不能存活至該孕周，也可能與江蘇地區經濟水平較高、人群營養水平較好，且政府有效貫徹實施“FA增補項目”、大眾FA增補知曉率及實際補充率(9 634/10 662)較高等因素有關。

3.2增補FA劑量對出生缺陷的影響

FA增補不足的危害已得到許多研究的證實，但對于FA增補的最優劑量目前尚不統一，也存在一些爭議。有研究顯示，FA的增補與眼、耳、面、頸部缺陷，泌尿系統缺陷及染色體異常的風險均有關，但結果尚不一致。Partearroyo等[7]的研究顯示，胎兒期母體過量補充FA的雄性大鼠出現了小腦神經發育的改變。然而，一項基于全國人群的病例對照研究顯示，高劑量的FA可能對孤立性尿道下裂有預防作用[8]?；加邢忍煨孕呐K缺陷的嬰兒和兒童經常表現出FA代謝紊亂，如血清中FA水平低下、半胱氨酸水平增高及維生素B12水平低下等[9]。有研究顯示，高劑量FA的補充在整個孕期可通過調節同型半胱氨酸濃度減少先兆子癇，通過檢測孕婦血中同型半胱氨酸水平可作為個體化補充FA的指標[10]。但一項隨機、雙盲對照、多中心試驗研究顯示，妊娠前3個月每天補充4.0mg FA并不能防止高風險孕婦患上先兆子癇[11]。目前沒有明確“高劑量”的定義。一項系統性Meta分析顯示，在高收入國家，復合維生素可降低小于胎齡兒、神經管缺陷、心血管缺陷、尿道缺陷、肢體缺陷等風險[12]。本研究結果顯示，單純0.4mg FA(0.4FA)組、含0.4mg FA的復合維生素(MV+0.4FA)組、含0.8mg FA的復合維生素(MV+0.8FA)組的總出生缺陷發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。因此，尚有待開展高質量大樣本隨機對照試驗進行研究。

3.3增補FA時間對出生缺陷的影響

目前我國推薦的FA增補時間是自妊娠前3個月至妊娠3個月。然而，實際生活中可能服FA半年以上才妊娠，有時是計劃外妊娠，所以補充FA并不都是在推薦的時間范圍內。一項基于荷蘭北部人群的病例對照研究顯示，孕期補充FA增加唇裂，尤其是唇裂/牙槽裂的風險升高[13]。另一項研究顯示，補充FA>6個月的孕婦比補充FA≤6個月的孕婦產后抑郁癥的患病率低[14]。本研究比較妊娠早期與全孕期增補FA，未發現兩組總出生缺陷發生率不同。

3.4小結

盡管本研究納入了10 662例孕產婦的數據，但由于出生缺陷率本身較低，本研究結果僅得到補充FA對預防出生缺陷的有效性，進一步分析FA劑量及補充時間對出生缺陷預防的有效率，均未得到陽性結果。分析其原因可能與本研究樣本量相對較少，而江蘇省總出生缺陷發生率低有關。此外，本研究納入的孕產婦均為孕齡28周以上者，這可能導致遺漏孕28周前因胎兒異常而終止妊娠的相關數據。

綜上所述，FA增補可有效降低出生缺陷發生率，但FA劑量(400～800μg)、成份(單純FA或復合維生素)及補充時間(妊娠早期或全孕期)的不同對出生缺陷預防作用無明顯差異。由于本研究的局限性，有待于將來開展大樣本、隨機、對照的高質量研究，有助于進一步明確最佳的FA增補方案，為制訂地區甚至全國的相關專家共識與指南提供依據。