基于數據挖掘的中藥治療慢性牙周病用藥規律研究

石 云 王 超 王 磊 王 勇 張迎娣 李潔怡

（1 上海市中醫文獻館，上海 200020，2 上海中醫藥大學，上海 201203；3 同濟大學附屬東方醫院口腔科，上海 200120）

牙周病是口腔臨床的常見病、多發病，患病率可高達90%[1]。牙周病是牙齒周圍支持組織各類病癥的總稱，是造成牙齒缺失的主要原因，主要臨床表現是牙齦炎、出血、牙周袋加深、牙齒松動移位伴牙槽骨吸收三大癥狀[2]。當前用于慢性牙周病治療的藥物主要是抗生素，長期應用此類藥物，如甲硝唑等易產生耐藥性[3]，破壞口腔的菌群平衡，使牙齒著色等[4]。近年來，國內醫家嘗試用中醫藥治療慢性牙周病，取得一定的療效。通過數據挖掘可以得到中醫藥數據隱含的、非平凡知識[5]。本研究對治療慢性牙周病中藥復方進行數據挖掘，尋找眾多醫家治療該病的有效經驗病，加以整理、歸納，探索中醫在該病的理論和臨床實踐的規律。

1 材料與方法

1.1 數據收集：以“慢性牙周病”為關鍵詞檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1978年1月至2014年1月）、中國知識資源總庫（CNKI，1979年至2018年12月31日）和中國學術期刊數據庫（萬方數據，1990年至2018年12月31日），并以“中醫”、“中藥”等為限定詞，確保文獻收集完整。通過建立文獻評閱表，將符合以下三項的中藥處方納入分析：①慢性牙周病中醫藥臨床研究；②病例數不少于60例；③中藥飲片為《藥典（2015版）》（以下簡稱《藥典》）收錄品種。剔除單方，共獲得中藥處方81首，其中內服71首、外用10首。因外用藥多為含漱劑[6-8]不適合內服，故分別進行統計，按編號、文獻題錄、方名、藥名等依次輸入Excel2016中，分別建立相應的數據庫。

1.2 數據清洗：對中藥數據庫進行數據清洗，按《藥典》將飲片名稱按正名正字修改，如“白茯苓”作“茯苓”，“丹皮”作“牡丹皮”，“山萸肉”作“山茱萸”等。按《藥典》記載，輸入每味飲片的性味、歸經和功效主治；按《中藥學》[9]輸入每味飲片的類別。對于四氣，參照蔣氏[10]和周氏[11]法賦值，對于歸經、五味、功效和藥物分類按相符的賦值“1”，不相符賦值“0”。由雙人雙輸入進行質控。

1.3 數據分析

1.3.1 描述性分析：采用頻數分析法，計算每味中藥使用頻次和藥物的種類。

1.3.2 聚類分析：根據描述性分析，分別對內服藥頻次＞10次和外用藥頻次＞2次的飲片按其性味、歸經和功效主治以分層聚類法進行聚類分析。

1.3.3 關聯規則分析

采用關聯規則挖掘藥對配伍規律，設最小支持度30%，最小可信度50%，取支持度＞1的規則。

1.4 數據挖掘工具：運用SPSS Statistics 25進行數據聚類分析，STATISTICA S 12關聯規則分析。

2 結果

2.1 描述性分析結果：71個內服方使用83味飲片，共627頻次，使用頻次10次以上的18種，由高到低依次為：牡丹皮（54）、山藥（40）、熟地黃（38）、知母（37）、山茱萸（37）、茯苓（37）、澤瀉（36）、地黃（33）、黃連（30）、石膏（28）、牛膝（22）、升麻（16）、麥冬（16）、黃柏（16）、金銀花（13）、黃芩（12）、骨碎補（11）、當歸（11），共486頻次。10個外用方使用40味飲片，共56頻次，使用頻次2次以上的8種，由高到低依次為：金銀花（6）、黃芩（4）、薄荷（4）、茵陳（2）、細辛（2）、三七（2）、青鹽（2）、白芷（2），共24頻次。

2.2 聚類分析結果：18味內服藥常用飲片按歸經分2類，聚類中心為歸肝、腎經的占絕大多數；按四氣分3類，聚類中心為“大寒、寒、微寒、平”占絕大多數；按五味分3類，聚類中心為苦味和甘味占多數；按功效分3類（表1）。按18味內服主藥聚類可將71首方分3類（表2）。按8味外用主藥聚類可將10首方分2類（表3）。

2.3 關聯規則結果：內服藥共得關聯規則598條，34個藥對，其中26個是六味地黃丸組方之間的關聯（表4）；外用藥共得關聯規則4條，4個藥對（表5）。

表1 內服藥功效聚類結果

表2 內服主藥聚類

表3 外用藥按功效聚類結果

表4 內服藥關聯規則結果

表5 外用藥關聯規則結果

3 討論

3.1 主要藥物分析：通過聚類方法可以將藥味聚類后，根據同類藥物藥性相近，歸類也應相近的特點進行分類預測[12]。對內服藥和外用藥聚類分析顯示如下規律。

3.1.1 清熱藥為內外用共性特點：內服和外用藥頻次最高的皆為清熱類藥物，與古代經典對本病（牙衄、牙宣）認識[13-14]一致，也與當前中醫臨床實踐的醫家主流認識一致。內外用均含有的主藥是金銀花和黃芩。金銀花善治一切內癰外癰，如忍冬湯《醫學心悟》；黃芩單方用治牙周病的研究報道均顯示黃芩是有效藥物[15-16]。

3.1.2 內服藥特點：①清熱瀉火解毒類飲片使用頻次最高，滋陰生津和補肝腎分列其后，表明臨床用方以瀉實火為主，補腎滋陰為輔；②歸經主要是胃經、腎經、大腸和肺經；③對主藥聚類分析發現，71首方對應的經典基礎方是清胃散、六味地黃丸和玉女煎，分別從清胃火、滋腎陰、養胃陰立方。上述三點均符合中醫對本病病因病機和治則的認識。

3.1.3 外用藥特點：外用藥聚類除寒性藥物外，包含溫性的解表藥細辛與白芷。查細辛和白芷功用主治種均有外用止齒痛之功，如細辛湯（《圣濟總錄》）、細辛散（《御藥院方》）用法均為溫（熱）漱冷吐；《綱目》《本草經疏》等多種藥物學專著均對白芷治齒痛有記載。

對內服、外用藥物的分析結果體現了大多數醫家對牙周病的認識：①病位在齒，與胃、腎、大腸關系密切；②病性以實證為主，胃火熾盛，熱毒壅盛，胃腎陰虛火旺為基本病機；③治則方面，清熱涼血，瀉火解毒，滋補胃腎陰虛是主要治法；④外用藥物辨病用藥，不拘于性味。

3.2 常用藥對規律分析：關聯規則分析可以自動對藥物進行功效分類與其藥性特征之間的關聯模式或規則研究[12]，找出數據集中存在的頻繁模式和隱含的關聯規則，從而預測事物的發展趨勢[17]。從內服藥和外用藥關聯規則挖掘結果提示以下幾點：①內服藥關聯規則中絕大多數是六味地黃丸組成藥物之間的關聯關系，提示補腎滋陰法可能是中醫治療慢性牙周病的基本方法；②“黃連與地黃”和“知母與石膏”的配伍特點在于同為清熱藥，黃連與石膏入胃經，地黃入腎經，知母同時入胃、腎經；黃連、石膏清實火，知母、地黃清虛熱，提示治療本病清熱藥需要兼顧清胃、腎兩經虛實火。③外用藥兩組對藥提示金銀花是本病外治的要藥。上述發現對將來中醫內服外治治療牙周病的提供思路，可以作為有效藥對進一步分析。