維生素D聯合枸地氯雷他定及糠酸莫米松鼻噴霧劑對慢性鼻竇炎鼻內鏡術后患者的治療效果*

陳偉章，陳凱，張志雄，張鵬堅，謝世超

(梅州市人民醫院，廣東 梅州 514000)

慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)作為一種慢性炎癥性疾病，具有病情頑固等特點，單純藥物治療效果不佳，鼻內鏡手術可重建鼻腔氣道及竇口通暢，并恢復鼻竇黏膜纖毛清除效果，現已在臨床廣泛應用[1]。然而，鼻內鏡手術不能直接控制炎癥，術后恢復期間還 能出現息肉、肉芽等新發鼻黏膜病變，造成手術效果不佳及術后復發風險升高，故術后治療對CRS患者預后也非常重要[2]。枸地氯雷他定及糠酸莫米松鼻噴霧劑均為臨床常用抗炎藥物，應用于CRS鼻內鏡術后，可抑制炎性反應，緩解臨床癥狀，有利CRS病情轉歸[3]。近年有學者發現，CRS患者普遍存在維生素D缺乏現象，而維生素D可調節固有免疫及獲得性免疫，適當補充維生素D能通過調節機體免疫功能，增強抗炎效果[4]。但目前維生素D應用于CRS治療的相關研究仍然較少。基于此，本研究選取84例CRS患者為研究對象，以評估維生素D藥物聯合治療在CRS術后的治療效果，結果報告如下。

1 對象與方法

1.1研究對象

選取2016年8月—2019年8月84例CRS患者為研究對象，要求符合《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南》中CRS診斷標準及鼻內鏡治療指征[5]，年齡為18～65歲，病程>1年及單側患病；排除合并惡性腫瘤，既往鼻腔手術治療史，合并上呼吸道感染、支氣管哮喘或慢阻肺，相關藥物過敏，長期使用激素類藥物治療及溝通障礙患者。84例CRS患者隨機分為對照組和觀察組，每組42例。觀察組患者男性22例、女性20例，年齡25～64歲、平均(46.28±11.27)歲，病程2～10年、平均(5.18±1.89)年，合并鼻息肉18例；對照組患者男性19例、女性23例，年齡24～62歲、平均(45.63±10.89)歲；病程2～9年、(4.94±1.75)年，合并鼻息肉15例。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2治療方法

所有患者采用鼻內鏡(德國Storz公司，7230CA)Messerklinger術治療，術中切除不可逆的病變組織、保留可逆性病變及正常黏膜，術后5 d行鼻腔沖洗。對照組患者于術后1周給予枸地氯雷他定(8.8 mg/粒，批號H20090138，揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司)5 mg/次、1次/d、口服，糠酸莫米松鼻噴霧劑(50 μg/60撳·支，批號H20140100，比利時Schering-Plough Labo N.V.公司)1撳/次、1次/d、晨起噴鼻，連續治療7周；觀察組患者在對照組基礎上予以維生素D(5 000 IU/0.125 mg，批號H35020237，國藥控股星鯊制藥廈門有限公司)800 IU/次、1次/d、口服，連續治療7周，至術后8周。

1.3觀察指標

1.3.1癥狀評分及不良反應 采用鼻腔鼻竇結局測試-20(sino-nasal outcome test-20，SNOT-20)評估患者術后1周、4周及8周時的鼻塞、鼻分泌物、頭面痛及嗅覺改變的程度，判斷癥狀的程度：對患者無影響、非常輕微困擾、輕度困擾、中度困擾及嚴重困擾，分別為0、1、2、3、4分，計算4個癥狀總評分，總評分為0～16分，分數越高，癥狀越嚴重[6]；記錄治療期間有無不良反應(過敏、味覺嗅覺干擾等)，以不可自愈和必須停藥為嚴重不良反應標準。

1.3.2鼻黏膜炎性指標 分別于術后1周和8周時取所有患者的鼻黏膜組織，石蠟包埋切片采用免疫組織化學法染色，隨機取5個視野(40×)，記錄白細胞介素-17(mucosal tissue interleukin 17，IL-17)陽性細胞表達率，取其平均值；采用蘇木精-尹紅(hematoxylin-eosin，H-E)染色，隨機取5個高倍視野(400×)，計算100個炎性細胞內嗜酸性粒細胞(mucosal tissue eosinophils，EOS)數目，取其平均值。

1.3.3外周血T淋巴細胞亞群 分別取所有患者術后1周和8周時的空腹外周靜脈血2 mL，使用流式細胞儀(美國BD公司，FACSCanto Ⅱ)檢測T淋巴細胞亞群分化簇3(cluster of differentiation 3，CD3+)和分化簇4(cluster of differentiation 4，CD4+)水平。

1.3.4疼痛評分 采用視覺類比法評分(visual analogue scale，VAS)評估所有患者術后1周和8周的主觀疼痛程度，總分0～10分，分數越高，疼痛越嚴重[7]。

1.3.5Lund-Kennedy評分 采用鼻內鏡Lund-Kennedy評分評估所有患者術后1周和8周時患側觀鼻息肉、鼻黏膜水腫、膿涕及術區瘢痕結痂狀況，總分0～10分，分數越高，癥狀越嚴重[8]。

1.4統計學分析

2 結果

2.1癥狀評分

2組患者術后治療期間均未出現嚴重不良反應，術后8周癥狀評分均低于術后4周和術后1周時(P<0.05)，術后4周癥狀評分均低于術后1周時(P<0.05)，提示2組患者手術后的癥狀均逐漸減輕；術后4周及術后8周時，觀察組患者癥狀評分均低于同時段對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組CRS患者鼻內鏡手術后癥狀評分

2.2鼻黏膜炎性指標

術后8周時，2組CRS患者鼻黏膜組織IL-17和EOS水平均較術后1周降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組CRS患者鼻內鏡手術后鼻黏膜組織IL-17和EOS水平的比較

2.3外周血T淋巴細胞亞群

術后8周時，2組CRS患者外周血CD3+和CD4+水平均較術后1周升高(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組CRS患者鼻內鏡手術后外周血CD3+和CD4+水平

2.4VAS和Lund-Kennedy評分

術后8周時，2組CRS患者VAS和Lund-Kennedy評分均較術后1周降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組CRS患者鼻內鏡手術后VAS和Lund-Kennedy評分

3 討論

鼻內鏡手術能有效解決CRS鼻竇結構病變，但不能緩解鼻黏膜炎癥，且手術創傷也會增加局部炎性水平，影響鼻黏膜修復[9]。故術后抗炎也是CRS手術治療的重要環節之一。枸地氯雷他定是一種長效組胺拮抗劑，能阻斷H1受體，影響其細胞黏附分子表達上調及嗜酸粒細胞、中性粒細胞趨化性功能，減少肥大細胞和嗜堿粒細胞釋放炎性介質，達到抗炎作用[10-11]；糠酸莫米松是皮質類固醇藥，可下調黏附分子表達水平和抑制細胞因子釋放，并加速嗜酸細胞等炎性細胞凋亡，還能降低毛細血管通透性及減少炎性細胞向炎癥部位聚集，抗炎效果顯著，其鼻噴霧劑可應用于鼻腔局部，增加耐受性及安全性[12-13]；維生素D作為一種天然甾類激素，與糖皮質激素具有相似的抗炎作用，國內外學者均發現，維生素D缺乏在CRS患者中較為常見，不僅使患者免疫功能受到影響，也不利于抗炎治療，增加治療難度[14-15]。故適當補充維生素D也有其必要性。

本研究結果顯示，2組患者治療后鼻黏膜組織IL-17和EOS水平均降低(P<0.05)，且觀察組患者低于對照組(P<0.05)。提示維生素D不僅能誘導Treg細胞分泌IL-10，增強輔助性T淋巴細胞2(T helper cell 2, Th2)的免疫反應，從而增強機體抗炎作用[16]；還能與糠酸莫米松等糖皮質激素聯用發揮協同作用，增強抗炎效果[17]。另外，2組患者治療后外周血CD3+和CD4+水平也均升高(P<0.05)，且觀察組患者高于對照組(P<0.05)。該結果與劉喬喬等[18]學者研究結果一致。分析該結果由以下因素引起：維生素D通過與其受體結合發揮作用，其中維生素D3能與細胞核表面受體結合，改變細胞轉錄活性，使趨化因子、酶、細胞表面受體上調或下調，進而影響機體固有免疫與獲得性免疫[19-20]。

據文獻報道[21-22]，積極抗炎、有效控制術后炎癥及水腫，是改善CRS患者生活質量的重要手段。本研究中，2組CRS患者癥狀評分均隨術后治療時間的延長而降低(P<0.05)，且觀察組術后4周和8周癥狀評分均低于對照組(P<0.05)。這也說明維生素D能發揮其良好的免疫調節及抗炎作用，使CRS患者術后癥狀得到改善，對于提高患者術后生活質量有積極意義[23]。不僅如此，2組患者治療后VAS和Lund-Kennedy評分均降低(P<0.05)，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。也證實維生素D聯合枸地氯雷他定及糠酸莫米松鼻噴霧劑能有效抑制癥狀反應，改善CRS術后病理狀況，促進患者病情轉歸[24]。此外，對于CRS患者維生素D的使用劑量，目前尚無統一定論，國內補充維生素D的最大劑量為800 IU/d，但國際推薦劑量為4 000 IU/d[25]。本研究補充維生素D劑量為800 IU/d，且均未出現嚴重不良反應，提示該劑量具有一定安全性。

綜上所述，與使用枸地氯雷他定聯合糠酸莫米松鼻噴霧劑治療相比，增加維生素D的聯合枸地氯雷他定及糠酸莫米松鼻噴霧劑能有效抗炎，并調節機體免疫功能，于緩解CRS術后臨床癥狀有積極意義。