基于數據挖掘探討燕京中醫腫瘤醫家秦厚生治療乳腺癌用藥規律

張佳慧 念家云 王笑民 馬云飛 馬婷婷 李曉曉

秦厚生,名秦淳,字厚生,男,江蘇省無錫縣人,生于1921年,卒于1978年,享年57歲。1947年畢業于華北國醫學院,拜京城四大名醫之一的王逢春先生為師。1957年調入北京中醫醫院,任主任醫師,臨床上推崇張錫純、張山雷的經驗；晚年主要致力于腫瘤臨床治療的研究[1]。

根據最新全球癌癥數據統計報告顯示,乳腺癌是女性最常見的癌癥,其死亡率也居于首位,嚴重威脅女性的生命健康[2]。經過現代醫學手術、化療、放療等規范治療后,臨床常伴有不同的并發癥,如患肢水腫、放射性肺炎、乏力等,秦厚生教授作為國內早期防治乳腺癌并發癥的中醫大家,在治療方面有其獨特的見解。筆者有幸獲得秦厚生教授留存的部分病例,通過分析這些病例淺析秦教授治療乳腺癌的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究基于對所選資料的準確性與可靠性,選自首都醫科大學北京中醫醫院病案室名老中醫案卷,篩選秦厚生治療乳腺癌診療醫案,共錄入有效數據135條。所選病例的西醫治療以手術為主,輔助放療,化療涉及較少。

1.2 病例納入標準

(1)臨床診斷明確為乳腺癌,經術后病理或活檢確診者；(2)乳腺癌患者的年齡、性別、腫瘤分期、病理分型不限；(3)中藥辨證治療處方保存完整,且為中藥湯劑內服；(4)有明確的藥物組成及劑量。

1.3 病例排除標準

文字模糊不清,無法辨識的醫案；處方僅為中成藥或外用藥的醫案。

1.4 數據規范化處理

將處方中所有出現藥物的名稱、性、味、歸經、功效等參考《中藥大辭典》[3]進行規范統一,根據2012年全國高等中醫藥院校規劃教材第九版《中藥學》[4]進行藥物分類。

1.5 數據庫建立

將納入醫案的病案號、就診日期、西醫診斷(是否復發轉移)及治療(是否手術、化療、放療等)、主要中醫癥狀、藥物名稱及其性、味、歸經、功效等信息,錄入Excel 2013建立數據庫。所錄病案就診時間跨度為1960～1976年。

1.6 統計學處理

本文以秦厚生教授的治病醫案為切入點,運用統計學方法及數據挖掘技術,探討秦厚生教授治療乳腺癌的用藥規律。將Excel數據庫導入SPSS 21.0軟件,統計軟件對乳腺癌納入的有效數據進行統計描述性分析和聚類分析。(1)描述性統計：描述收錄數據中癥狀、藥物、功能等頻次情況；(2)聚類分析：先用K-中心聚類篩選出高頻使用藥物,再對高頻藥物運用系統聚類法,得出核心藥物的分類。

2 結果

2.1 乳腺癌西醫治療與中醫主癥統計結果

對中醫癥狀進行分類概括,如憋喘包括：胸悶,氣短,氣喘,憋喘等描述；如疼痛包括：胸痛,四肢痛,頭痛,肩背痛等描述；上肢水腫包括：臂腫,手腕腫等描述；月經不調包括：經量減少,淋漓不盡,崩漏等描述；納差包括：食欲不振/減退,納少,惡心,嘔吐等描述；大便不調包括：便干,便溏,便秘,便次增多等描述。共整合統計中醫癥狀189條,以憋喘、疼痛、水腫、咳嗽等為主,詳見表1。

表1 中醫癥狀頻次統計

2.2 乳腺癌治療藥物用藥頻次及種類結果

共涉及用藥135味,累及用藥次數1320次。單個處方用藥最多18味,最少6味,平均每個處方用藥約10味。對納入處方中涉及的藥物進行頻次統計,按降序排列。藥物使用頻次前十味藥物,詳見表2；藥物分類中,《中藥學》未納入木鱉子(7次),故不對此進行歸類,其他藥物按降序排列,結果顯示：按藥物種類排序,補虛類(29味)居首位,其次分別為化痰藥(16味)和清熱藥(15味)；按使用頻次排序,補虛藥(343次)居首位,化痰藥(236次)和祛風通絡藥(227次)次之,詳見表3。

表2 秦厚生先生治療乳腺癌處方中使用頻次前十的藥物

2.3 乳腺癌治療藥物性味歸經結果

歸經頻次降序排列依次為：肺經,其次為肝經、脾經、胃經、腎經等。乳腺癌治療藥物藥味頻次降序排列,甘味最多；藥味頻次降序排列,以性溫居首；詳見表4。

表3 不同功效分裂藥物治療乳腺癌頻次統計結果

表4 治療乳腺癌藥物歸經、藥性、藥味頻次統計結果

2.4 高頻用藥聚類分析結果

對所有藥物先采用K-中心聚類分析,當將所有藥物分為四類時,因藥物種類較多,僅展示前22類藥物,詳見表5。各類別之間的差異性均相對較大,見表 6。前三類別共 20味藥,總使用頻率為53.03%,也是使用頻次前20位藥物,故將其規定為高頻用藥,并進行系統聚類分析,聚類方法為組間連接,距離類型為Euclidean距離。結合臨床實際,當橫坐標(相對距離)取5.5時,得到4組聚類較為符合中醫理論,見圖1。4組核心藥物聚類組為：C1：健脾滲濕,降逆下氣；C2：益氣活血,滲濕通絡；C3：宣肺祛痰,生津通絡；C4：養陰清肺,益胃生津。詳細藥物分組,見表7。

圖1 乳腺癌治療中高頻藥物(前20味)系統聚類分析樹狀圖

表6 K-均值聚類最終聚類中心間的距離

表5 對所有藥物進行K-中心聚類分組結果

表7 乳腺癌治療中高頻藥物聚類結果

3 討論

3.1 病案西醫治療及癥狀分析

西醫治療統計結果顯示本研究所涉患者治療以手術為主,放療次之,在所收錄的數據中無化療干預,復發轉移患者占比較高。中醫癥狀以憋喘、疼痛、水腫、咳嗽為主,這一結果與當時國內的醫療水平相關。20世紀60至70年代,國內乳腺癌治療以手術聯合放療為主,化療普及度不高[5]。手術方式以根治術和改良根治術為主流,二者均行淋巴結清掃,影響淋巴回流,引起患側上肢水腫等癥。手術在中醫病因學中又屬“金刃傷”,在直接祛除局部腫瘤病灶的同時,亦會耗氣傷血,產生血瘀；放療是利用不同能量的射線局部照射病灶,胡志敏亦認為放射性肺炎的病機核心是氣陰兩傷,病因是熱毒之邪,病理特點是本虛標實,以氣陰兩虛為本,痰、熱、瘀為標[6]。臨床上認為術后接受放療者,以肺脾氣陰兩虛為主,為虛證,治以益氣健脾、養陰潤肺[7]。復發轉移,多提示病程較晚,腫瘤負荷較重,臨床常伴隨周身疼痛不適等癥。為響應當時國家政策,中醫腫瘤治療處于探索起步階段,在治療形式上,以西醫去瘤抑癌為主,中醫減輕毒副作用為輔。

3.2 秦老用藥特點及思路淺析

在藥物分類方面,秦老在乳腺癌治療中喜用補虛類、化痰散結類、祛濕通絡類藥物,使用頻率較高的10位藥,易歸屬于此三大類。乳腺癌術后放療后病機以正虛為主,故用藥以補虛類藥物居首位；此類患者常見并發癥為水腫、放射性肺炎[8],此乃標實痰、瘀、濁所致,用藥中化痰散結、祛濕通絡類藥物次之。此外現代實驗研究表明化痰散結類藥物如桔梗,可通過誘導細胞凋亡、抑制浸潤轉移達到抗癌預防復發轉移的作用[9]。用于祛痰通絡類藥物如路路通、防己、絡石藤亦可通過多種通路發揮抗腫瘤的作用[11-12]。

在歸經方面,秦老用藥入肺、肝、脾、胃、腎等經居多。因癥狀以放射性肺炎導致的憋喘、咳嗽為主,病位在肺,藥以入肺經為主。肝氣郁結貫穿乳腺癌的發生發展的整個病程,許多學者都提出肝郁是其病變的基礎,因此藥入肝經,疏肝解郁、養血柔肝尤為重要[13]。肝經受邪,則以乘克于脾胃之土,此外肝經諸邪還可通過入絡傳向胃經；胃經虧虛,則先減入乳絡之流,胃經受邪,自顧不暇,無力排邪,乳絡之邪越積越劇,重則生變,不利于病情的恢復[14]。藥入肺經以治標,主要以肝、脾、胃經治本為要。

在性味方面,甘味藥最廣泛,甘“能補能和能緩”,有補益、和中、調和藥性、緩急止痛之功；與其他性味結合,還可發揮更多的功用,辛甘扶陽,咸甘入腎補益,酸甘化陰可調木土[15]。病久正氣不足,氣血運行不暢,血瘀水聚,治以益氣溫陽、行氣活血通絡,故以溫藥較多用。此外甘溫散結類藥物還有抗腫瘤的作用[9]。

3.3 乳腺癌治療藥對和常用藥物

藥物按照頻次進行聚類分析,沙參單為一類,但五味子、路路通、麥冬、桔梗頻次相對較高,結合功效及性味歸經,將C3與C4合為一類,此類藥物中有沙參麥冬湯之意,熱邪灼傷肺陰,沙參、麥冬養陰潤肺,二藥性微寒,兼清熱之功,以沙參、麥冬為依據,回溯組方及病癥,發現秦老常將沙參、麥冬同時用于放射性肺炎等肺火陰傷證。C2中絡石藤、絲瓜絡均為疏經通絡、祛風濕類藥,回溯組方及病癥,路路通亦與二藥高頻同見,癥狀均有水腫,故推論絡石藤、絲瓜絡、路路通為秦厚生先生治療水腫常用藥對。綜合四類分組,秦老扶正補虛常用沙參、麥冬、五味子、歸尾、白術、山藥等,有沙參麥冬湯之意,諸藥同行以恢復手術、放療損傷之氣陰；此外臨床研究表明沙參麥冬湯對放射性肺炎有良好的防治效果[16]。祛痰止咳平喘常用桔梗、枇杷葉、半夏、款冬花等,在恢復肺臟宣肅的同時佐以祛痰,王行寬教授在治療乳腺癌放療后放射性肺炎亦注重祛痰和恢復肺之宣肅[17]；利水滲濕,通經活絡常用路路通、絡石藤、絲瓜絡、木瓜、冬瓜皮、車前子、炒薏苡仁等,以絡石藤、絲瓜絡、木瓜等入經絡,配以利水祛濕之品,經絡通導,飲溢自消,與尤建良治療乳腺癌術后標實之癥——水腫的理念不謀而合[18]。

3.4 總結

秦厚生教授治療乳腺癌術后、放療后患者并發癥方面,善用甘溫補虛、疏肝健脾益胃、化痰散結、疏通筋絡之法,標本兼治。這一治療原則與同一時期的郁仁存教授治療乳腺癌的用藥思路不謀而合[19]。以此為用藥原則,從中醫宏觀整體上看,是將人視為一個內部運動的整體,機體運行暢通,病邪無以為生,也利于病情的恢復；在此用藥原則指導下選用的藥物,經現代藥理學研究發現大多數有抗腫瘤的效果。由此可見乳腺癌經西醫治療后,治本以扶正補虛為主,疏肝補腎、健脾益胃,治標以祛痰化瘀、疏通經絡、暢通氣血,這一用藥原則隨著時間變遷繼續沿用,說明是合理有效的。但由于收集的病例數有限,無法進一步深度挖掘秦厚生教授治病思路。后期可將此部分病例整理成有效病案,可讓廣大醫者更直接的學習秦教授的治病用藥方法。