乳腺浸潤性導管癌臨床病理特征與體質量指數的相關性*

羅代琴，冉立**，常建英，李鳳虎，洪衛，何明媛，王鶴然，李永霞，詹連珊

(1.貴州省腫瘤醫院 乳腺腫瘤科，貴州 貴陽 550001； 2.貴州醫科大學附屬醫院 腫瘤科，貴州 貴陽 550004； 3.貴州醫科大學附屬醫院 核醫學科，貴州 貴陽 550004)

肥胖對人類健康造成嚴重威脅，據估計在2030年將有50%世界人口面臨肥胖的問題[1]。有研究顯示，肥胖與乳腺癌、子宮內膜癌、結腸癌等多種腫瘤相關[2-3]。乳腺癌作為女性常見的惡性腫瘤，對女性患者身心健康造成極大威脅，近年來，乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢。研究發現，乳腺癌發病率升高與人們飲食結構及生活習慣的改變相關，肥胖與乳腺癌的關系引起越來越多的關注，肥胖可改變腫瘤細胞生長的微環境，成為乳腺癌發生發展的危險因素；而體質量指數(body mass index, BMI)是衡量肥胖的常用指標，多項研究顯示BMI與乳腺癌的發生密切相關[4-5]。本研究收集乳腺癌患者治療前體質量及相關臨床病理資料，探討BMI與乳腺浸潤性導管癌臨床病理特征之間是否存在關聯，為乳腺癌的防治提供參考，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2010年12月—2018年12月經病理檢查診斷為乳腺浸潤性導管癌的女性患者913例，其中因相關臨床病理資料欠缺，排除104例，最終納入809例作為研究對象。記錄患者身高、體質量、年齡、月經生育史、免疫組化、分子分型、腫瘤大小、TNM分期、淋巴結狀態及治療前空腹靜脈血糖，記錄治療情況及生存隨訪資料。臨床分期采用乳腺癌TNM國際分期法，分子分型參照2011年St.Gallen共識分類，共分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型及三陰型：Luminal A型，雌激素受體(estrogen receptor,ER)和(或)孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽性、表皮生長因子受體2(human epidermal-growth-factor receptor 2，HER-2)陰性、Ki-67陽性指數≤14%；Luminal B型，ER和(或)PR陽性、HER-2陽性、和(或)Ki-67陽性指數≥14%；HER-2過表達型，ER陰性、PR陰性和HER-2陽性；三陰型，ER陰性、PR陰性和HER-2陰性。

1.2 方法

1.2.1BMI的計算及分組 參照中華人民共和國國家衛生與計劃生育委員會制定的成人BMI判定標準，根據BMI的高低分為偏瘦(BMI<18.5 kg/m2)、正常(BMI 18.5～24.9 kg/m2)、超重(BMI≥25 kg/m2)、偏胖(BMI 25.0～29.9 kg/m2)及肥胖(BMI 30.0～34.9 kg/m2)5個等級，由于入組患者偏瘦及超重患者所占比例少(偏瘦組所占比例<2%，超重組所占比例<1% )，故將偏瘦組與正常組合并，超重組與偏胖組合并，由此分為正常組(BMI<24.9 kg/m2)、中間組(BMI 25.0～29.9 kg/m2)和肥胖組(BMI≥30.0 kg/m2)。

1.2.2數據收集及整理 查閱患者病理組織學分級、免疫組化指標、腫塊直徑及腋窩淋巴結轉移情況等信息，記錄其身高、體質量數據，計算BMI值，統計納入患者生存情況。

1.3觀察指標

采用χ2檢驗分析3組患者臨床病理特征(年齡、月經狀態、分子分型、腫瘤大小、TNM分型、淋巴結狀態及治療前空腹靜脈血糖)與BMI的關系，比較3組患者的生存率。

1.4 統計學方法

采用SPSS軟件進行統計分析，組間計數資料單因素分析采用χ2檢驗，P<0.05 差異有統計學意義。應用Kaplan-Meier中的Logrank檢驗分析不同組別患者生存曲線。

2 結果

2.1 一般情況

共納入809例患者，隨訪截止到2019年7月1日，中位隨訪69個月；BMI正常組539例(66.6%)、中間組222例(27.4%)及肥胖組48例(5.9%)，19～87歲、中位年齡46歲，絕經前476例、絕經后333例，分子分型為LuminalA型208例、LuminalB型343例、Her-2過表達型190例及三陰型68例，臨床分期Ⅰ期135例、Ⅱ期361例、Ⅲ期232例及Ⅳ期81例，納入患者臨床病理資料見表1。χ2檢驗分析結果顯示，患者分子分型及治療前空腹靜脈血糖與BMI具有關(χ2=4.935，P=0.046；χ2=7.228，P=0.038)，肥胖組分子分型中三陰型乳腺癌比例較高，且患者空腹靜脈血糖高于正常組及中間組，差異有統計學意義(P<0.05)；年齡、月經狀態、腫瘤大小、臨床分期、淋巴結狀態與BMI無關(P>0.05)。

表1 各組乳腺癌患者的臨床病理特征[n(%)]Tab.1 Clinicopathological features of the patients in each group[n(%)]

2.2 生存率

如圖1所示，3組乳腺癌患者生存比較差異具有統計學意義，正常組5年生存率78.8%，中間組5年生存率76.3%，肥胖組5年生存率62.5%。單因素分析發現，BMI水平與患者分子分型及治療前靜脈血糖具有相關性(χ2=4.935，P=0.046；χ2=7.228，P=0.038)；還發現肥胖組中三陰型乳腺癌發病率較高，肥胖組治療前空腹靜脈血糖水平增高者比例較大，差異有統計學意義(P<0.05)，提示BMI與激素受體情況和糖代謝有關。BMI與患者絕經與否、年齡、臨床分期等無關，差異無統計學意義(P>0.05)。

圖1 各組乳腺癌患者生存曲線情況Fig.1 Overall survival curves of the patients in each group

3 討論

近年來隨著我國生活水平的提高，乳腺癌的發病率逐年升高，生活方式的西方化是導致乳腺癌發病率升高的主要因素，高蛋白、高脂肪、高碳水化合物的攝人導致中國女性體重顯著升高，成為乳腺癌高發的主要因素之一[6]。而高BMI與乳腺癌的發病關聯的機制目前仍不確定且是研究熱點之一, Kroenke等研究中，發現BMI與乳腺癌轉移、復發和總體生存率有關聯, 研究結果顯示，BMI升高0.5～2.0 kg/m2，可以提高1.35倍的乳腺癌死亡風險，BMI升高大于2.0 kg/m2，則會提高1.64倍的乳腺癌死亡風險。Hyeongcon等[8]報道組織病理分級和臨床分期在不同體重組存在差別。Deglise等[9]的研究提示肥胖與非肥胖女性乳腺癌患者的的激素受體陽性率和陰性率差異有統計學意義(P<0.05)。本研究提示肥胖組的乳腺浸潤性導管癌患者三陰型病例顯著增多，比例高達56.2%，差異有統計學意義(P<0.05)，三陰型乳腺癌是乳腺癌中預后最差的一個類型，也可能是由于三陰型患者在肥胖組中所占比例多，從而導致肥胖組中患者總體生存率較低。一項國外的研究提示超重與三陰型乳腺癌呈正相關[10]。肥胖可促進脂溶性致癌物質在體內的沉積，肥胖患者周圍脂肪組織中局部雌激素的增加可能加速了腫瘤的生長，成為促使乳腺癌發生的原因[11-12]。肥胖對于乳腺癌患者預后的影響目前尚存在不同的觀點[13-14]，不同人種之間，肥胖對乳腺癌預后的影響也不盡相同[15]。 同時肥胖患者脂肪細胞增多，脂肪細胞分泌的酶、補體等細胞因子也可能是促進乳腺癌發生及復發轉移的危險因素，導致患者預后不良。本研究的生存曲線顯示肥胖組總生存狀況較正常組及中間組差，差異有統計學意義(P<0.05)，與上述報道基本一致。

美國一項前瞻性研究顯示BMI增高會增加乳腺癌的死亡率[16]。有研究指出乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，由于肥胖促進雌激素的生物合成，從而促進乳腺癌的發生、發展[17]。本研究肥胖組相對其余2組患者空腹靜脈血糖高于正常，且有統計學意義提示肥胖可導致葡萄糖代謝的變化，可能增加血循環中的雌激素水平，引起胰島素和胰島素樣生長因子的增加，這些可能是肥胖引起的內分泌失調，導致乳腺癌預后風險增加的主要原因。另外，有研究顯示脂肪細胞和組織內存在多種因子，例如瘦素、脂聯素等，可以促進腫瘤干細胞在體內的生存，進而促進乳腺癌的發展[18-20]。Kroenke等[7]研究認為女性肥胖患者的胰島素抵抗、脂肪細胞因子及磷酸腺苷活化蛋白激酶等激素水平的異常是乳腺癌發生發展的重要危險因素。提示高脂肪和糖代謝不良將成為乳腺浸潤性導管癌患者關注的重要因素。亦有研究顯示肥胖可增加血循環中的雌激素水平，引起胰島素樣因子增加[21-22]，而有效地控制體質量可對預防乳腺癌和提高乳腺癌生存有一定的作用。

綜上所述，本研究顯示，BMI較高的乳腺浸潤性導管癌患者預后較差，根據本研究結果，建議肥胖患者有效控制BMI，適度運動及飲食干預，以提高健康水平。