特發性肺纖維化患者病情程度與血清TGF-β1、STAT1水平的相關性*

馮銀合，劉元元，史雅旭，李小龍，曾春芳，毛輝

(1.德陽市人民醫院 呼吸與危重醫學科，四川 德陽 618000； 2.四川大學華西醫院 呼吸與危重醫學科，四川 成都 610041)

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)死亡率極高，其病理表現為普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)，是一種以上皮細胞損傷、間質炎癥、成纖維細胞增殖、過度細胞外基質沉積為特點的肺部疾病[1-3]。IPF死亡率較高，但其發病機制尚不明確，積極探索IPF發病機制，在患者后續治療中具有重要意義。轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)是一種強烈致纖維化因子，有研究表明，TGF-β1參與了IPF病情的發生發展[4-5]。轉錄活化因子1(signal transducer and activator of transcription1,STAT1)屬于SATAT家族，其與細胞增殖與凋亡等生理活動密切相關，與IPF的發生及發展見也存在一定關系[6-7]。關于IPF患者病情程度與血清TGF-β1及STAT1水平的研究，目前尚未見報道，本研究以120例IPF患者作為研究對象，于入院時檢測其血清TGF-β1及STAT1水平，分析IPF患者病情程度與血清TGF-β1、STAT1的相關性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年1月收治的120例IPF患者作為觀察組，其中男73例、女47例，年齡44～65歲、平均(57.14±10.26)歲。所有IPF患者的診斷標準參照中華醫學會呼吸病學會分會2002年制定的IPF診斷和治療指南[8]，符合所有主要診斷條件及至少3個次要條件均可入選。主要診斷條件：(1)排除已知原因的間質性肺疾病；(2)肺功能表現異常；(3)胸部高分辨率CT出現雙肺網狀改變，晚期出現蜂窩肺，可伴極少量磨毛玻璃影；(4)經支氣管肺活檢不支持其他疾病診斷。次要診斷條件：(1)年齡>50歲；(2)隱匿起病或無明確原因進行性呼吸困難；(3)病程≥3個月；(4)雙肺聽診可聞及吸氣性velcro啰音。排除急性感染者，排除合并惡性腫瘤、栓塞、心力衰竭者，排除合并其他肺部疾病者，排除近兩個月使用免疫抑制劑或皮質醇激素者，排除某種風濕免疫性疾病所致的肺纖維化者。選取50例同期行健康體檢合格者作為對照組，其中男27例、女23例，年齡45～65歲、平均(56.01±12.05)歲。2組受試者年齡及性別比例比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1血清TGF-β1及STAT1水平檢測 觀察組于入院時、對照組于體檢當日清晨，采集空腹靜脈血5 mL，常溫下靜置1h，3 000 r/min離心15 min分離血清，采用雙抗體夾心ABC-酶聯免疫吸附法(ABC-ELISA)法檢測血清TGF-β1及STAT1水平，試劑盒購自美國R&D公司。

1.2.2血氣指標檢測 受試者入組次日晨起8～10時，呼吸空氣狀態下取橈動脈血5 mL，置于全自動血氣分析儀(瑞士生產，AVL-995號)檢測動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)及動脈血氧飽和度(SaO2)。

1.2.3肺功能檢測 受試者入組次日，采用德國CUSTO Vitm肺功能儀采集患者用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第一秒用力呼氣流量(Forced expiratory volumem one second,FEV1)。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 血清TGF-β1及STAT1水平

結果顯示，與對照組比較，觀察組患者血清TGF-β1水平明顯升高，血清STAT1水平明顯降低，差異有統計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 兩組受試者血清TGF-β1及STAT1水平比較Tab.1 Comparison of levels of serum TGF-β1 and STAT1 between two groups

2.2 PaO2、PaCO2及SaO2水平

結果顯示，與對照組比較，觀察組PaO2、PaCO2及SaO2水平均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 兩組受試者PaO2、PaCO2及SaO2水平比較Tab.2 Comparison of levels of PaO2, PaCO2and SaO2 between two groups

2.3 FVC及FEV1水平

結果顯示，與對照組比較，觀察組FVC及FEV1水平均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.001)。見表3。

表3 兩組受試者FVC及FEV1水平比較Tab.3 Comparison of levels of FVC and FEV1 between two groups

2.4 IPF患者血清TGF-β1及STAT1水平與PaO2、PaCO2及SaO2水平的相關性

Pearson相關分析結果顯示，IPF患者血清TGF-β1水平與PaO2及SaO2水平均呈負相關(r=-0.396、P<0.05，r=-0.457、P<0.001)，血清STAT1水平與PaCO2水平呈負相關(r=-0.411，P<0.001)。見表4。

表4 血清TGF-β1及STAT1水平與IPF患者血氣指標間的相關性分析Tab.4 Correlation between serum TGF-β1 and STAT1 and blood gas indexes of IPF patients

2.5 血清TGF-β1及STAT1與IPF患者肺功能間的相關性分析

Pearson相關分析結果顯示，IPF患者血清TGF-β1與其FVC水平呈正相關(r=0.573，P<0.001)，與FEV1水平呈負相關(r=-0.462，P<0.001)；血清STAT1與FVC呈負相關(r=-0.364，P<0.05)。見表5。

表5 血清TGF-β1及STAT1水平與IPF患者肺功能間的相關性分析Tab.5 Correlation between serum TGF-β1 and STAT1 and pulmonary function indexes of IPF patients

2.6 IPF患者血清TGF-β1與 血清STAT1的相關性分析

Pearson相關分析結果顯示，IPF患者血清TGF-β1水平與血清STAT1水平間無明顯相關性(r=0.114，P=0.396)。

3 討論

IPF 是一種以 UIP為主要特征的慢性炎癥性間質性肺疾病，患者臨床多有進行性呼吸困難伴干咳、通氣障礙、雙肺聞及Velcro啰音等表現，疾病死亡率高，且致病機制尚不明確，隨著近年來間質性肺疾病患者數量的增大，IPF已成為嚴重的社會衛生問題[8-9]。積極探索IPF發病機制在疾病治療中至關重要。本研究發現，IPF患者血清TGF-β1水平明顯高于同齡健康者，血清STAT1水平明顯低于同齡健康者，說明2物質可能在參IPF發生與發展。經相關性分析發現，IPF患者血清TGF-β1及STAT1水平與其血氣指標及肺功能指標間均存在一定的關系，提示血清TGF-β1及STAT1水平可在一定程度上反映IPF患者病情嚴重程度，可能參與IPF病情進展。

近年來，有研究發現，IPF的發生與發展與多種細胞因子及化學趨化因子所構成的復雜細胞因子網絡密切相關，部分組織生長因子與Th2細胞因子參與肺纖維化過程[10-12]。TGF-β1屬于生長分化因子家族，是重要的致纖維化細胞因子，肺泡巨噬細胞、上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞等多種肺內細胞均可分泌[13-15]。TGF-β1能作用于膠原的轉錄與翻譯，誘導前膠原mRNA產生，還能通過提高蛋白酶抑制劑金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase,TIMP)表達，抑制膠原酶合成，減少膠原蛋白降解，使得膠原代謝失衡，通過以上2方面作用，TGF-β1促進膠原蛋白在肺內形成沉積[16-18]。本研究發現，與健康同齡成年人相比，IPF患者血氣相關指標PaO2、PaCO2、SaO2及肺功能相關指標FVC、FEV1水平均明顯下降，提示其肺臟功能受損。而IPF患者血清TGF-β1水平與其血氣指標PaO2、SaO2均呈負相關，與其肺功能指標FVC及FEV1呈正相關，提示血清TGF-β1水平在反映IPF患者病情嚴重程度中具有一定價值。

轉錄信號傳導與激活(STATs)通路與細胞增殖、分化及凋亡等生理過程密切相關，該通路持續組成性激活可導致細胞異常增殖與惡性轉化[19-22]。STAT1是目前為止第1個被發現的STAT家族成員，其能抑制腫瘤細胞增殖，促進細胞凋亡[23-25]。本研究發現，IPF患者血清STAT1血氣指標PaCO2呈負相關，與肺功能指標血FVC呈負相關，提示STAT1也可在一定程度上反映IPF患者病情嚴重程度，可能參與IPF病情進展。但本研究中，IPF患者血清TGF-β1與 STAT1水平間無明顯相關性，這可能由本文研究樣本過小所致。

綜上所述，IPF患者血清TGF-β1及STAT1水平與其血氣指標及肺功能間均存在相關性，可在一定程度上反映IPF患者病情嚴重程度，可能參與IPF病情進展，但其具體作用機制還需進行深入探討。