反向添加療法啟動(dòng)時(shí)機(jī)對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后GnRHa治療患者圍絕經(jīng)期癥狀及骨代謝的影響*

楊雅琴，高建宏，高金榮，孫力

(1.廊坊市人民醫(yī)院 婦科，河北 廊坊 065000； 2.中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)，陜西 西安 710000)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是一類以月經(jīng)失調(diào)、慢性盆腔痛等為主要表現(xiàn)的婦科疾病，病變范圍較廣且臨床癥狀復(fù)雜多樣，容易累及卵巢而形成異位囊腫[1]。腹腔鏡手術(shù)是當(dāng)前診斷和外科治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫(OEC)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，對育齡期具有生育功能要求者多采取保留生育功能的保守性手術(shù)，但術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[2]。促性腺激素釋放激素類似物( GnRHa)是目前公認(rèn)的預(yù)防EMs術(shù)后復(fù)發(fā)最有效的藥物，可使腹腔鏡術(shù)后復(fù)發(fā)率由27.90%降低至12.76%或更低[3]。既往多為使用GnRHa 12周的短期療法，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)12周療程不足以降低EMs的復(fù)發(fā)率，有學(xué)者提出治療24周的療程可能更理想[4]。但GnRHa長時(shí)間使用后會造成患者出現(xiàn)低雌激素反應(yīng)，誘發(fā)患者發(fā)生圍絕經(jīng)期癥狀及骨質(zhì)丟失等副反應(yīng)，反向添加療法的提出為降低GnRHa長時(shí)間使用出現(xiàn)的副作用提供了解決方案，多在GnRHa使用第4針(12周)左右啟動(dòng)，但目前尚未形成統(tǒng)一的、理想的反向添加療法方案[5]。本研究以80例接受腹腔鏡保守手術(shù)治療的OEC患者為研究對象，嘗試在術(shù)后使用GnRHa治療的第6周時(shí)啟動(dòng)反向添加療法，并與GnRHa使用第4針時(shí)啟動(dòng)反向添加療法進(jìn)行比較，觀察在GnRHa使用第6周時(shí)啟動(dòng)反向添加療法的治療效果及對患者圍絕經(jīng)期癥狀的影響，同時(shí)多點(diǎn)監(jiān)測骨密度(BMD)及骨代謝標(biāo)志物變化，探討最佳反向添加療法啟動(dòng)時(shí)機(jī)及其抗骨質(zhì)丟失的效果，為EMs患者術(shù)后合理使用GnRHa提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月—2017年1月接受腹腔鏡保留生育功能手術(shù)治療的OEC患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前具有盆腔疼痛(痛經(jīng)、非經(jīng)期盆腔痛、性交痛等)、月經(jīng)異常、盆腔包塊等癥狀；(2)經(jīng)超聲、CT或MRI等檢查發(fā)現(xiàn)卵巢單側(cè)或雙側(cè)附件區(qū)域內(nèi)直徑≥4 cm的囊性腫塊，婦科檢查可捫及活動(dòng)度較差的盆腔內(nèi)腫物，經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為OEC，美國生育學(xué)會(american fertility society，r-AFS)修正分期為Ⅲ～Ⅳ期；(3)年齡20～45歲；(4)術(shù)前6個(gè)月內(nèi)無雌激素類藥物、GnRHa及影響骨礦物質(zhì)代謝藥物治療史，未留置曼月樂宮內(nèi)節(jié)育器；(5)術(shù)后6個(gè)月內(nèi)無妊娠計(jì)劃。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等其他性激素依賴性疾病病史者，(2)具有不明原因性子宮出血、血栓栓塞病史者，(3)具有甲狀腺、甲狀旁腺、糖尿病及自身免疫性疾病病史者，(4)具有骨質(zhì)疏松、骨折及代謝性骨病病史者，(5)合并卵巢早衰、卵巢腫瘤、多囊卵巢綜合征及卵巢手術(shù)史者，(6)具有惡性腫瘤病史者，(7)合并心、腦、肝及腎等重要臟器功能障礙者，(8)既往精神疾病史者，(9)本研究藥物或藥物成分過敏、或過敏性體質(zhì)者。患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組與實(shí)驗(yàn)組，每組40例。所有患者均自愿知情并簽署知情同意書，研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

2組患者均在月經(jīng)周期第7～10天，由同一組麻醉醫(yī)師、手術(shù)醫(yī)師實(shí)施腹腔鏡下保留患者的生育功能手術(shù)，80例患者均順利完成手術(shù)，無嚴(yán)重圍手術(shù)期并發(fā)癥。2組患者均在術(shù)后恢復(fù)月經(jīng)第1～5天，皮下注射GnRha(注射用醋酸亮丙瑞林微球，上海麗珠制藥有限公司，規(guī)格3.75 mg/瓶，國藥準(zhǔn)字H20093852)，3.75 mg/次，每4周(28 d)注射1次、共6次。常規(guī)組患者在首次使用GnRha滿6周時(shí)，立即啟動(dòng)反向添加治療，反向添加方案為戊酸雌二醇片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，1 mg/片，國藥準(zhǔn)字J20171038)1 mg/次，1次/d，口服至療程結(jié)束，共24周；實(shí)驗(yàn)組患者于第4次(12周)使用GnRha時(shí)啟動(dòng)反向添加療法，反向添加方案同常規(guī)組。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1治療效果 治療結(jié)束后比較2組患者的治療效果。治愈：痛經(jīng)、非經(jīng)期盆腔痛、性交痛等疼痛癥狀完全消失，盆腔觸痛結(jié)節(jié)和觸痛感消失；有效：疼痛癥狀緩解，盆腔觸痛結(jié)節(jié)縮小，且觸痛感減輕；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2血清雌二醇(E2) 于治療前(卵泡期)及治療第4周、8周、12周、16周、20周、24周、月經(jīng)復(fù)潮后共8個(gè)時(shí)點(diǎn)采集空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心5 min分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光法測定E2水平。

1.3.3低雌激素癥狀及女性絕經(jīng)期自測表(Kupperman改良)評分 記錄用藥期間2組患者低雌激素癥狀(包括潮熱出汗、情緒波動(dòng)、失眠、乏力、骨痛等13項(xiàng)圍絕經(jīng)期癥狀)，記錄治療前、治療第4、12及24周時(shí)的女性絕經(jīng)期自測表(Kupperman改良)評分，單項(xiàng)指標(biāo)按無、輕、中及重度以0～3分4級評分，得分越高則癥狀越重。

1.3.4骨代謝標(biāo)志物檢測 治療前(卵泡期)及治療第4周、12周、24周、停藥后6個(gè)月共5個(gè)時(shí)點(diǎn)采集空腹靜脈血2 mL，采用電化學(xué)發(fā)光法(ELCIA)測定血清β-膠原特殊序列(β-CTX)和Ⅰ型前膠原N-端前肽(PINP)水平。成年女性β-CTX正常參考值為100.0～650.0 ng/L，PINP為16.0～55.0 μg/L。

1.3.5骨密度檢查 治療前(卵泡期)及治療第12周、24周、停藥后6個(gè)月共4個(gè)時(shí)點(diǎn)，采用雙能X線骨密度儀(DXA)測定腰椎(L2～4)及股骨頸BMD，計(jì)算骨丟失率=(用藥前BMD-末次BMD)/用藥前BMD×100%。

1.3.6術(shù)后隨訪 術(shù)后定期接受門診復(fù)查，每3個(gè)月復(fù)診1次，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：(1)再發(fā)周期性、漸進(jìn)性盆腹腔疼痛，疼痛達(dá)到治療前水平甚至更重；(2)月經(jīng)復(fù)潮后超聲檢查提示EMs病灶。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2組患者年齡、囊腫直徑、r-AFS分期及主要癥狀比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between two groups

2.2 治療效果

常規(guī)組患者治療后34例治愈，4例有效，2例無效，總有效率95.00%(38/40)；實(shí)驗(yàn)組患者36例治愈，3例有效，1例無效，總有效率97.50%(39/40)。2組治療效果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.312，P=0.577)。停藥后隨訪12個(gè)月，常規(guī)組患者治愈患者中2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率5.88%(2/34)；實(shí)驗(yàn)組患者復(fù)發(fā)率1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率2.78%(1/36)。組間復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.411，P=0.522)。

2.3 血清E2水平

結(jié)果顯示，2組患者治療前血清E2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第4～24周時(shí)2組患者血清E2水平均低于治療前(P<0.05)，常規(guī)組患者治療第8周時(shí)回升，實(shí)驗(yàn)組第16周時(shí)回升，治療第8、12周時(shí)常規(guī)組血清E2水平高于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05)；2組患者月經(jīng)復(fù)潮后血清E2水平恢復(fù)到治療前水平(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清E2水平比較Tab.2 Comparison of changes in serum E2 levels between two groups at different time

2.4 低雌激素癥狀發(fā)生率及改良Kupperman評分

如表3結(jié)果顯示，治療期間，常規(guī)組潮熱出汗、失眠、情緒波動(dòng)、乏力及骨痛等累計(jì)發(fā)生率低于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05)。2組患者治療前改良Kupperman評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者改良Kupperman評分高于治療前(P<0.05)，但治療第24周均有所下降；治療后第12、24周時(shí)常規(guī)組低于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05)。見表4。

表3 2組患者低雌激素癥狀發(fā)生率比較Tab.3 Incidence of low estrogen symptoms between two groups

表4 2組患者改良Kupperman評分比較Tab.4 Comparison of modified Kupperman scores between two groups

2.5 血清β-CTX、PINP水平

結(jié)果顯示，2組患者治療前血清β-CTX、PINP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第4周、12周、24周及停藥6個(gè)月時(shí)2組患者血清β-CTX、PINP水平均高于治療前(P<0.05)；治療第12周、24周及停藥6個(gè)月時(shí)常規(guī)組血清β-CTX、PINP水平低于實(shí)驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清β-CTX及PINP水平比較Tab.5 Comparison of bone metabolism marker levels between two groups at different time

2.6 腰椎及股骨頸BMD

結(jié)果顯示，2組患者治療前腰椎及股骨頸BMD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者腰椎BMD在治療第12周起低于治療前(P<0.05)，股骨頸BMD在第24周低于治療前(P<0.05)，停藥6個(gè)月均有所回升，但低于治療前(P<0.05)。治療第12周、24周及停藥6個(gè)月時(shí)，常規(guī)組患者腰椎BMD高于實(shí)驗(yàn)組，治療第24周及停藥6個(gè)月時(shí)股骨頸BMD高于實(shí)驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 治療前后2組患者不同時(shí)間點(diǎn)BMD比較Tab.6 Comparison of BMD between two groups at different time

3 討論

OEC屬于激素依賴性疾病，且具有侵襲、浸潤、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等惡性生物學(xué)行為特征，腹腔鏡保守性手術(shù)難以清除微小或隱匿性病灶，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[5]。為鞏固手術(shù)效果、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，OEC腹腔鏡保守性手術(shù)后需輔助用藥，以抑制殘存、微小病灶，促進(jìn)其萎縮、退化和吸收。GnRHa是一種人工合成十肽，其主要通過刺激垂體而抑制卵巢合成和釋放雌激素，E2水平急劇降低至絕經(jīng)期水平，形成“假絕經(jīng)”現(xiàn)象，從而發(fā)揮治療效果[6]。由于GnRHa無法通過調(diào)節(jié)劑量而緩解其所致低雌激素狀態(tài)，因此，國內(nèi)外主張24周GnRHa療程并配合反向添加療法輔助治療EMs。但長期低雌激素狀態(tài)可引起患者情緒波動(dòng)、性欲減退、失眠、乏力、潮熱等一系列類圍絕經(jīng)期癥狀，還可引起骨質(zhì)丟失甚至誘發(fā)女性骨質(zhì)疏松，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[7]。因此，如何維持GnRHa治療效果，同時(shí)最大限度地削弱或消除GnRHa副反應(yīng)值得探究，調(diào)節(jié)反向添加療法的啟動(dòng)時(shí)機(jī)可能是有效的干預(yù)途徑。

目前，臨床普遍在GnRHa注射第4針時(shí)開始啟動(dòng)反向添加療法，但患者對低雌激素癥狀的耐受能力存在明顯個(gè)體差異，反向啟動(dòng)時(shí)機(jī)仍值得探討。臨床研究顯示，GnRHa聯(lián)合反向添加療法3個(gè)月左右即有明顯的骨密度下降，骨量丟失可達(dá)4.9%，約20%的患者出現(xiàn)骨痛癥狀[8]。臨床實(shí)踐顯示，部分患者在GnRHa用藥1次(4周)后即有潮熱出汗、失眠及乏力等癥狀出現(xiàn)，用藥3次(8～12周)后即有不耐受圍絕經(jīng)期癥狀病例，影響患者的用藥耐受性[9]。本研究嘗試在GnRHa使用滿6周起啟動(dòng)反向添加療法，該階段血清E2水平已經(jīng)降低至絕經(jīng)期水平，且已然維持4～6周左右，此時(shí)啟動(dòng)反向添加療法不僅可維持GnRHa的抗復(fù)發(fā)效果，還可緩解圍絕經(jīng)期癥狀。本研究結(jié)果顯示，常規(guī)組GnRHa使用滿6周啟動(dòng)反向添加療法后，8～12周時(shí)測得血清E2水平明顯高于實(shí)驗(yàn)組，但仍處于治療閾值窗口內(nèi)。證實(shí)GnRHa用藥4周后血清E2水平均可達(dá)到絕經(jīng)期水平。本研究中，2組患者4周后改良Kupperman評分即較治療前升高，且12周時(shí)進(jìn)一步升高(P<0.05)，提示GnRHa用藥4周后即可出現(xiàn)明顯圍絕經(jīng)期癥狀，且隨著GnRHa療程的延長可進(jìn)一步加重。但本研究中，治療12周、24周時(shí)常規(guī)組的改良Kupperman評分均低于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05)，24周時(shí)常規(guī)組累計(jì)潮熱出汗、失眠、情緒波動(dòng)、乏力及骨痛發(fā)生率明顯低于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05)。可見提前啟動(dòng)反向添加療法能夠上調(diào)E2水平至治療窗口閾值內(nèi)，并可減少GnRHa所致圍絕經(jīng)期癥狀。療效評價(jià)顯示，常規(guī)組、實(shí)驗(yàn)組有效率分別為95.00%、97.50%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，隨訪12個(gè)月常規(guī)組的復(fù)發(fā)率亦未較對照組升高(P>0.05)，這與王景等[10]報(bào)道基本一致。提示反向添加治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)可能對近期療效及疾病復(fù)發(fā)影響不大。

因此，同時(shí)GnRHa使用后由于血E2水平急劇降低，一方面可抑制甲狀旁腺激素(PTH)的分泌而影響鈣吸收，另一方面可導(dǎo)致破骨細(xì)胞過度激活，進(jìn)而影響骨代謝，引起骨質(zhì)丟失，而BMD降低而誘發(fā)骨質(zhì)疏松[11]。文獻(xiàn)報(bào)道顯示，GnRHa用藥12周時(shí)患者已經(jīng)開始出現(xiàn)BMD下降，且隨著療程推移呈持續(xù)降低趨勢，用藥24周時(shí)BMD降低率可達(dá)4.4%～11.8%，雖然停藥后可逐步回升，但停藥后12個(gè)月仍明顯低于治療前[12-13]。理論角度而言，縮短GnRHa療程或可減少副反應(yīng)，而循證醫(yī)學(xué)研究表明，12周GnRHa療程對復(fù)發(fā)率的影響并不大，24周療程方可有效降低OEC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但超過12周療程對BMD的影響較大[14]。本研究中，2組患者用藥12周時(shí)腰椎BMD已降低，股骨BMD則在用藥24周時(shí)下降，雖然停藥6個(gè)月后均有所回升，但仍未恢復(fù)至用藥前水平，這與上述報(bào)道相符。本研究結(jié)果還顯示，常規(guī)組患者12周、24周及停藥后腰椎BMD高于實(shí)驗(yàn)組，24周及停藥后股骨BMD高于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05)。提示提前啟動(dòng)反向添加療法有利于減少GnRHa所致骨質(zhì)丟失。李博等[15]在GnRH抑制劑第2次注射(8周)時(shí)即啟動(dòng)反向添加治療配合鈣劑，療效滿意且充分保護(hù)了患者的骨質(zhì)，減少了BMD丟失，這與本研究結(jié)論基本一致。但BMD的變化周期相對較長，難以準(zhǔn)確反應(yīng)短期內(nèi)骨代謝變化。早期研究發(fā)現(xiàn)，GnRHa可直接影響骨重建，部分患者在GnRHa用藥1個(gè)月后即表現(xiàn)出骨代謝指標(biāo)變化，但1年后仍未見BMD明顯變化，認(rèn)為BMD監(jiān)測對長期使用GnRHa治療的致骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)不完全可靠，建議行骨代謝指標(biāo)監(jiān)測[16-17]。β-CTX是骨重建過程中由Ⅰ型膠原降解產(chǎn)生，骨吸收增強(qiáng)時(shí)其水平將相應(yīng)升高，故測定血清β-CTX水平對骨質(zhì)疏松等疾病的預(yù)測、篩查及抗骨吸收治療效果的評價(jià)具有重要意義[18]。PINP是一種骨形成標(biāo)志物，不受激素影響，且受飲食及晝夜節(jié)律影響較小，對骨代謝評價(jià)的敏感性較高[19]。目前，較少涉及反向添加療法及其啟動(dòng)時(shí)機(jī)對內(nèi)異癥患者GnRha治療后骨代謝標(biāo)志物變化的研究。

本研究結(jié)果顯示，2組患者在治療前血清β-CTX、PINP均維持在正常范圍內(nèi)，認(rèn)為EMs疾病本身與骨代謝無明顯關(guān)聯(lián)。在GnRHa用藥4周時(shí)，實(shí)驗(yàn)組血清β-CTX、PINP均升高(P<0.05)，證明GnRHa給藥后隨著E2急劇下降，可刺激破骨細(xì)胞活性，而骨質(zhì)形成并未受到抑制，相反呈代償性成骨細(xì)胞活躍，導(dǎo)致Ⅰ型膠原合成和降解加速，形成β-CTX、PINP水平均升高現(xiàn)象，這與絕經(jīng)早期女性E2水平降低導(dǎo)致骨吸收和骨形成均增強(qiáng)現(xiàn)象相符，而骨吸收大于骨形成，故可誘發(fā)骨質(zhì)疏松。用藥12周、24周，2組患者血清β-CTX、PINP水平均進(jìn)一步上升(P<0.05)，且治療24周后實(shí)驗(yàn)組PINP均值已超過正常范圍的上限，證實(shí)GnRHa對骨代謝的影響是長期、連續(xù)的過程。鄒璐等[20]研究亦顯示，中、重度EMs患者行保守性手術(shù)后使用GnRHa聯(lián)合反向添加療法治療6周期后，血鈣、血磷、成骨標(biāo)志物堿性磷酸酶水平及腰椎BMD均明顯高于單純GnRHa，認(rèn)為反向添加療法可減少GnRHa對骨代謝及BMD的負(fù)面影響。但其研究并未區(qū)分反向添加療法啟動(dòng)時(shí)機(jī)，且檢測時(shí)間點(diǎn)單一。本研究比較常規(guī)組、實(shí)驗(yàn)組反向添加療法不同啟動(dòng)時(shí)機(jī)時(shí)，患者血清β-CTX、PINP水平差異結(jié)果顯示，在用藥第12周、24周及停藥6個(gè)月時(shí)，常規(guī)組血清β-CTX、PINP水平低于實(shí)驗(yàn)組同期水平，證實(shí)提前啟動(dòng)反向添加療法更有利于抑制骨吸收，削弱了GnRHa對骨代謝的影響。

綜上所述，反向添加療法啟動(dòng)時(shí)機(jī)并不影響OEC腹腔鏡保守術(shù)后GnRHa的治療效果，患者術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率也無明顯增加。GnRHa滿6周啟動(dòng)反向添加療法可減少GnRHa的情緒波動(dòng)、性欲減退、失眠、乏力及潮熱等圍絕經(jīng)期癥狀的發(fā)生率，削弱其對骨代謝的影響，減少BMD丟失，尤其是對有關(guān)節(jié)疼痛癥狀者宜提前啟動(dòng)反向添加療法。