達英-35聯合胰島素增敏劑治療多囊卵巢綜合征療效研究

蘇雅琴

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性最常見的婦科內分泌疾病之一，其發病率約為8%～13%[1]。PCOS以月經紊亂、不孕、雄激素過多等癥狀為臨床表現，遠期可發展為代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)，即一組主要包括肥胖、糖尿病、高血壓和血脂異常的綜合征[2]。有研究報道PCOS患者的胰島素抵抗是引起代謝綜合征的中心環節。一項回顧性研究發現，161例3年以上病史的PCOS患者的代謝綜合征發病率高達43%(高于普通人群的24%)，其中HDL-C降低的發生率為68%、體質量指數增高的發生率為67%、高血壓為45%、高血糖為4%[3]。目前臨床上將藥物治療作為主要治療方法，其中雌孕激素聯合的口服避孕藥(combined oral contraceptive pill，COCP)和胰島素增敏劑等藥物能夠降低高雄激素水平、緩解胰島素抵抗等問題，從而改善PCOS患者的臨床癥狀，并達到助孕目的[4]。本研究將達英-35(炔雌醇環丙孕酮片)與胰島素增敏劑二甲雙胍(Metformin)聯合用于PCOS患者的的治療，通過總結相關病例資料，探討該療法的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將石家莊市第一醫院婦科2016年1月至2019年1月診治的PCOS患者作為研究對象，依就診順序將患者編號，根據隨機數表法分為2組：聯合用藥組采用達英-35+Metformin的治療方案，對照組僅采用達英-35治療。每組樣本量均擬定為60例，考慮到刪失情況，每組多納入20%(為72例)。聯合用藥組入組72例患者中失訪3例、未按要求實施治療4例，共納入65例；平均年齡(32.4±3.7)歲；體重指數(26.4±3.6)kg/m2。對照組入組72例患者中失訪2例、未按要求實施治療2例，共納入68例；平均年齡(32.9±4.0)歲；體重指數(25.8±3.5)kg/m2。2組平均年齡、體重指數比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者簽署相關知情同意，本研究經我院倫理委員會批準實施。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合專家共識[5]中的診斷標準；②初治PCOS患者或近半年內未接受過相關治療；③存在月經稀發/閉經/不規則子宮出血癥狀；④以排卵障礙為主要原因的不孕；⑤患者依從性好，資料完整。

1.2.2 排除標準：①由于男性因素、輸卵管因素等原因引起的不孕；②合并子宮(含宮頸)、輸卵管卵巢等其他婦產科器質性疾病者；③合并其他內分泌紊亂疾病情況者；④肝腎功能或凝血功能障礙者；⑤存在心腦血管、呼吸、消化等嚴重內科合并癥無法配合治療者；⑥相關藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 聯合用藥組治療方法:①藥物：達英-35(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20140114)：每片含醋酸環丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg；Metformin(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370)：鹽酸二甲雙胍片。②用法：每月行經期第5天起口服達英-35,1片/晚，每個月經周期連用21 d(3周)；同時聯合口服鹽酸二甲雙胍片500 mg，3次/d，連續服用3個月經周期后采用超聲、抽血檢測等方法評估療效。

1.3.2 對照組治療方法:僅口服達英-35治療，使用藥物和用法用量同聯合用藥組。

1.4 觀察指標 (1)記錄2組病例治療前后性腺激素水平變化情況：血清黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)水平。(2)觀察2組治療后3個月并記錄臨床癥狀緩解情況，評價標準：①有效：月經稀發/閉經/不規則子宮出血明顯改善，月經周期恢復大致正常，血清T水平恢復正常；②部分有效：月經稀發/閉經/不規則子宮出血有所改善，基本建立月經周期，血清T水平顯著改善但未達正常范圍；③無效：臨床癥狀未見改善，血清激素水平無明顯變化。(3)觀察2組治療后3個月排卵情況，治療后1年內妊娠情況以及惡心、嘔吐、眩暈、肝功能異常等并發癥發生情況。

2 結果

2.1 2組治療前后性腺激素水平變化情況比較 治療前，2組病例血清LH、FSH和T水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)；治療后，聯合用藥組血清LH、FSH和T水平均低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

項目聯合用藥組(n=65)對照組(n=68)t值P值LH(mU/ml) 治療前12.9±3.512.6±3.70.4790.632 治療后6.2±1.3?8.8±2.4?7.718<0.001FSH(mU/ml) 治療前6.1±1.15.9±1.21.0010.318 治療后3.9±1.0?5.3±1.4?6.609<0.001T(nmol/L) 治療前6.8±1.96.6±2.10.5750.566 治療后2.0±0.7?2.8±1.2?4.668<0.001

注：與治療前后比較，*P<0.05

2.2 臨床癥狀緩解情況比較 聯合用藥組有效者15例(23.1%)，部分有效者42例(72.3%)，有效率為95.4%；對照組有效者13例(19.1%)，部分有效者41例(60.3%)，有效率為79.4%；聯合用藥組有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=7.606，P=0.006)。見表2。

表2 聯合用藥組與對照組臨床癥狀緩解情況比較 例(%)

2.3 2組排卵率、妊娠率及并發癥發生情況比較與對照組比較 聯合用藥組排卵率更高、妊娠率更高，差異有統計學意義(P<0.05)；2組并發癥發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

遺傳學研究發現PCOS患者有明顯的家族聚集性，如具有肥胖、2型糖尿病、脂溢性脫發、高血壓等家族史者，其PCOS的發生率較高[6-9]。目前發現可能與PCOS發生有關的基因主要有以下幾類:(1)與甾體激素合成和作用相關的基因，如膽固醇側鏈裂解酶CYP11A、CYP17、CYP19、CYP21等；(2)與促性腺激素作用和調節相關的基因，如LH受體基因、卵泡抑素基因、β-FSH基因、SHBG基因等；(3)與糖代謝和能量平衡相關的基因，如胰島素基因、胰島素受體基因、IRS基因、鈣激活酶基因、胰島素樣生長因子系列基因、PPAR-γ、Calpain-10基因等；(4)主要組織相容性位點；(5)編碼炎性因子的基因：PON-1基因、TNF-α、TNFR2基因、IL-6基因等;(6)調節基因和表型表達的一些遺傳結構變異，如端粒酶等[10]。此外，PCOS患者的高胰島素或高血糖血癥可能通過影響胎兒宮內環境導致子代出生后生長發育及代謝異常;并且出生后飲食結構、生活方式也可以影響PCOS的發生、發展。

表3 聯合用藥組與對照組排卵率、妊娠率及并發癥發生情況比較結果 例(%)

PCOS患者的藥物治療包括COCP、胰島素增敏劑、抗雄激素類藥物以及治療肥胖相關藥物等[11,12]。COCP除用于PCOS患者調整月經周期，保護子宮內膜，還能通過抑制垂體LH的合成和分泌，從而有效較低卵巢雄激素的產生，所含的雌激素成分可有效的促進肝臟合成SHBG，進而降低循環中雄激素的活性。本研究使用的達英-35(炔雌醇環丙孕酮片)所含屈螺酮具有抑制卵巢和腎上腺雄激素合成酶的活性劑在外周與雄激素競爭受體，因此不僅能有效降低卵巢雄激素的生成，而且也能抑制腎上腺雄激素的產生，并可阻止雄激素的外周作用，從而有效改善高雄激素體征。另外，達英-35(炔雌醇環丙孕酮片)還通過抑制LH和雄激素水平縮小卵巢體積。本研究體會使用該藥時在撤藥月經的第5天起服用，1片/d，用藥21 d/月，持續用藥3～6個月，50%～90%患者痤瘡可減少30%～60%，對部位深的痤瘡尤為有效，服藥6～9個月后能顯著改善多毛癥狀。胰島素增敏劑Metformin能夠降低循環中的胰島素水平，進而減少卵巢及腎上腺來源的雄激素的合成，并能解除胰島素對肝臟合成性激素結合球蛋白的抑制作用，進而減少卵巢及腎上腺來源雄激素的合成、降低其外周活性。本研究體會Metformin降低雄激素作用的治療效果一般需3個月，持續服藥作用持久；服藥期間隨著胰島素及雄激素的下降，排卵功能可恢復，并使月經周期恢復運轉和具有規律性。一項隨機對照雙盲臨床試驗證實胰島素抵抗是Metformin治療后排卵功能恢復的預測指標。另外，Metformin可明顯增加非肥胖型PCOS和青春期PCOS患者排卵率(A類證據)及妊娠率(B類證據)，早孕期應用Metformin對胎兒無致畸作用(A類證據)[13]。

本研究將達英-35與胰島素增敏劑Metformin聯合用于PCOS患者的的治療，同時將單用達英-35病例作為對照組，以評估該治療方案的臨床應用價值。結果顯示：2組病例血清LH、FSH和T水平治療后均有顯著改善，但聯合用藥組血清激素水平改善更加明顯，同時聯合用藥組的臨床癥狀緩解情況更佳，且排卵率和妊娠率更高。達英-35為目前抗雄激素作用最強的COCP類藥物，所含的環丙孕酮具有抑制卵巢和腎上腺雄激素合成酶的活性、并在外周與雄激素競爭受體，能夠同時降低腎上腺和卵巢的雄激素合成、阻止雄激素的外周作用，從而有效改善高雄激素血癥；此外與炔雌醇的聯合制劑能夠通過抑制LH和雄激素水平而縮小卵巢體積。Metformin能夠顯著改善存在胰島素抵抗PCOS患者的排卵功能、恢復規律性的月經周期、促進受孕。Teede等[14]的研究系統綜述了單獨使用COCP和與Metformin聯合方案應用于PCOS治療的56項研究，結果表明：COCP治療有助于改善PCOS患者的高雄激素血癥并調節月經癥狀；而聯合應用Metformin則有助于緩解PCOS 相關的肥胖、糖尿病、糖耐量異常等代謝綜合征癥狀，尤其適用于BMI>25 kg/m2者以及生活方式干預和單獨使用COCP療效不佳者。李琴等[15]的研究將達英-35與Metformin聯合用于PCOS患者治療，結果顯示能夠有效改善患者卵巢功能、降低性激素水平，且安全有效，與本研究結論符合。筆者結合臨床經驗總結，PCOS是一組臨床綜合征，以長期無排卵和高雄激素血癥為基本特征，同時普遍合并胰島素抵抗，病程遷延加重可發展為代謝綜合征、心血管疾病、子宮內膜癌等并發癥[16]。因此，在治療過程中應同時考慮控制月經周期、降雄激素、降胰島素的基礎治療并聯合對糖耐量受損、2型糖尿病、子宮內膜病變、高血壓在內并發癥的治療。有生育需求者，在上述治療仍未受孕情況下可給予促孕治療。Hamilton等[17]的研究指出PCOS患者的藥物治療應以臨床癥狀為導向，根據不同個體需求采用“個體化”治療方案。

現將本研究一些經驗總結如下：(1)對于PCOS患者，在藥物治療同時應叮囑患者合理調整飲食結構、限制熱量攝入、并積極參加運動，一方面能夠降低糖尿病發生風險，另一方面通過減重可以改善PCOS相關的代謝異常。(2)在長期使用達英-35(炔雌醇環丙孕酮片)和Metformin治療過程中，應密切監藥物帶來的副作用。例如Metformin最常見的不良反應是腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹等，長期使用有酸中毒風險。而使用激素類藥物應定期復查肝腎功能指標，目前尚無高級別臨床證據證明上述聯合用藥方案能夠增加患者的心血管不良事件發生風險。(3)對于有生育要求的PCOS無排卵女性，在病情好轉后建議積極進行孕前咨詢,要考慮到肥胖、高雄激素血癥、年齡、卵巢體積和月經異常等因素對妊娠結局的影響，選擇合適的時機和方式受孕。(4)PCOS患者應樹立長期管理理念，若 PCOS 患者具有早發心血管疾病家族史、吸煙史、IGR/2 型糖尿病、高血壓、血脂異常、睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)、肥胖(尤其是中心性肥胖)等危險因素，應定期進行監測。例如PCOS合并IGR者則建議每年進行 OGTT 檢查，已經診斷 2 型糖尿病,要給予適當的降糖治療;若合并血脂異常建議每3～6個月復查，如存在中心性肥胖或其他糖尿病高危風險因素,檢查頻率應該增加。而對于肥胖、高胰島素血癥、糖尿病及年輕長期不排卵的 PCOS 患者,子宮內膜增生或內膜癌的發生明顯增加,應定期婦科超聲監測子宮內膜[18]。