干擾素聯合替諾福韋治療慢性發作乙型肝炎效果及對肝功能、乙肝病毒脫氧核糖核酸陰轉率的影響*

蔡慶賢，夏 章，羅 芳，李海鳳

深圳市第三人民醫院肝病一科，廣東 深圳 518000

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染可導致急性發作的肝損傷、肝衰竭、肝硬化和肝癌。其中慢性乙型肝炎急性發作患者出現乏力、納差、惡心、腹脹、尿黃等消化道癥狀及肝功能失代償的表現，如處理不當可進展為肝衰竭及肝硬化［1-2］。目前針對慢性HBV感染采用口服核苷/核苷酸類類藥物（如：拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋）或者聚乙二醇干擾素治療，兩種方案各有利弊［3］。對于急性發作的慢性乙型肝炎患者，如何選擇治療方案存在爭議［4］。近期有學者在研究中提出，干擾素聯合替諾福韋治療急性發作乙型肝炎效果顯著，臨床應用價值較高［5］。為探討上述報告的可行性我們開展了后續研究分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象均為深圳市第三人民醫院近期收治的慢性乙型肝炎急性發作患者，共80例，隨機分為觀察組（40例）與對照組（40例）。觀察組，男性23例，女性17例；年齡為21～67歲，平均年齡（41.15±5.48）歲；病程為1～8年，平均病程（5.71±1.30）個月；BMI指數為21～27 kg/m2，平均（23.95±3.08）kg/m2。對照組，男性22例，女性18例；年齡為22～65歲，平均年齡（41.21±5.50）歲；病程為1～9年，平均病程（5.65±1.31）個月；BMI指數為20～27 kg/m2，平均（23.82±3.11）kg/m2。兩組上述資料對比差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標準

慢性乙型肝炎診斷依據《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》［6］的標準，急性發作定義為谷丙轉氨酶升高超過10倍正常值上限（the upper limit of normal，ULM），所有患者均為HBeAg陽性（大三陽）。排除：膽紅素升高超過34.2 umol/L（干擾素治療的禁忌），晚期纖維化、肝硬化和肝癌患者；合并其他類型病毒性肝炎，如：丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎者；HIV感染、酗酒、自身免疫性或代謝性肝病者；需要使用皮質類固醇或免疫抑制劑的嚴重內科或精神疾病的患者。

1.3 治療方法

對照組，均單獨采用替諾福韋治療，替諾福韋片（安徽貝克生物制藥有限公司國藥準字H20193014）每次取量300 mg，進行1次/d口服治療，長期連續治療。觀察組，采用替諾福韋與聚乙二醇干擾素α-2a聯合治療，其中替諾福韋用藥方案與對照組基本無異，聚乙二醇干擾素α-2a（批準文號：H20030011，生產廠商：上海羅氏品牌：派羅欣，180 ug/0.5m l/支）1次/周，皮下注射，療程48周。

1.4 觀察指標

對比兩組各項臨床資料的差異，兩組不同用藥方案下臨床療效、肝功能指標、用藥安全性以及HBV-DNA轉陰情況的差異。療效判斷指標：在治療開始后48周比較兩組的應答情況。（1）完全病毒學應答（Complete virological response）：定義為HBV-DNA水平＜100 IU/m l，HBV-NDA采用熒光定量聚合酶鏈反應技術（試劑盒購自廣州達安基因股份有限公司，檢測下限＜100 IU/mL）。（2）HBeAg轉陰/血清學轉換：定義為HBeAg轉陰伴或不伴HBeAb轉陽。HBV標記物采用美國Abbott公司第2代試劑微粒子酶聯免疫法（MEIA）進行檢測，其中基線HBsAg采用羅氏電化學發光全定量檢測系統（The Elecsys HBsAg IIQuant系統）。（3）生化應答轉氨酶ALT降低到正常。（4）聯合應答：生化應答+病毒學應答。肝功能指標檢測項目包括：白蛋白（ALB）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL），上述指標表達水平具體檢測方法為：取患者晨間肘靜脈血液5 m l，在恒溫條件下凝聚20～30 min，后在3 000 r/min條件下進行15 min離心處理，獲取血清樣本后放置于-20℃條件下保存待檢，檢測儀器選用日本Olympus2700型全自動生化分析儀，檢驗方法選用免疫比濁法，檢驗試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司生產提供，具體檢驗操作嚴重按照說明書規范執行。HBV-DNA采用美國ABI 7700型熒光定量PCR儀進行檢測，若HBV-DNA定量檢測水平低于1 000 copies/m l則可判定為陰性，統計兩組患者HBV-DNA轉陰例數。通過統計患者治療過程中出現的不良反應對用藥安全性進行評價，不良反應統計項目包括：頭暈、胃腸道反應、血液系統異常、過敏反應等。

1.5 統計學方法

數據采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，并行Spearman相關分析；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

所有患者入院后均進行性別、年齡、病程、體質量指數及血壓水平統計對比，結果表明：兩組患者臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組臨床資料對比（±s）

表1 兩組臨床資料對比（±s）

注：1mmHg=0.133kPa。

組別分類觀察組（n=40）對照組（n=40）χ2/t P性別男性[例（%）]23（57.50）22（55.00）0.216 0.839女性{例（%）}17（42.50）18（45.00）年齡（歲）41.15±5.48 41.21±5.50 0.049 0.961病程（月）2.71±0.30 2.65±0.31 0.88 0.382 BMI（kg/m2）23.95±3.08 23.82±3.11 0.188 0.852收縮壓（mmHg）125.52±11.49 125.18±12.05 0.129 0.898舒張壓（mmHg）80.73±6.22 80.60±6.18 0.094 0.926 HBV-DNA定量（×103 copies/ml）4.25±0.38 4.30±0.34 0.165 0.873 ALT（U/L）452.24±35.33 454.91±34.28 0.343 0.732乙肝家族史[例（%）]12（30.00）11（27.50）0.09 0.903

2.2 臨床療效分析

此次研究所選取的所有患者均順利完成臨床治療，未出現研究數據脫落。在治療后48 h對療效進行判斷，觀察組，患者在聯合用藥治療后共33例被判定為生化應答，36例被判定為完全病毒學應答，20例判定為HaveBeAg轉陰/血清學轉換；對照組，患者在單一用藥治療后共33例被判定為生化應答，28例判定為完全病毒學應答，10例判定為HaveBeAg轉陰/血清學轉換。兩組聯合應答率對比差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組治療3個月后共21例患者HBV-DNA定量檢測判定為陰性，對照組治療3個月后共16例患者HBV-DNA定量檢測判定為陰性；觀察組治療6個月后共29例患者HBV-DNA定量檢測判定為陰性，對照組治療6個月后共27例患者HBV-DNA定量檢測判定為陰性。兩組聯合應答率對比差異無統計學意義（P＞0.05），兩組患者治療3個月、6個月后HBV-DNA轉陰率對比差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 肝功能指標分析

兩組治療前ALB、AST、ALT及TBIL指標表達水平對比差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后ALB、AST、ALT指標水平對比差異無統計學意義（P＞0.05），TBIL指標水平對比差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組均低于對照組，見表3。

表2 兩組臨床治療效果對比 例（%）

表3 兩組治療前后各項肝功能指標水平對比（±s）

表3 兩組治療前后各項肝功能指標水平對比（±s）

肝功能指標ALB（U/L）t P AST（U/L）ALT（U/L）TBIL（U/L）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=40）42.15±4.60 43.14±4.58 154.81±11.52 38.61±5.87 220.51±30.18 40.01±8.11 37.56±4.52 15.81±2.02對照組（n=40）42.20±4.56 43.02±4.81 155.02±11.94 36.48±5.04 219.92±29.87 39.52±8.64 37.65±4.37 20.58±2.43 0.049 0.114 0.080 1.741 0.088 0.262 0.091 9.547 0.961 0.909 0.936 0.043 0.930 0.794 0.928 0.000

2.4 用藥安全性分析

觀察組，患者用藥治療后共22例出現血液系統異常反應，3例出現胃腸道反應，8例出現流感樣癥狀；對照組40例患者用藥治療后3例出現頭暈反應，2例出現胃腸道反應。觀察組不良反應總發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應總發生率對比 例（%）

3 討論

慢性乙型肝炎急性發作是臨床治療常見病，該病屬于HBV感染引起的傳染性疾病，該病具有起病急、病情進展快的特點，患者發病后肝功能損害程度嚴重，疾病進展后自身生命安全也可能受到嚴重威脅［7-8］，因此及時對患者病情進行診斷，并制定合理治療方案顯得尤為重要。目前臨床針對慢性乙型肝炎患者具有多種治療方案，其中以恩替卡韋和替諾福韋等核苷/核苷酸類抗病毒治療方案最為常見［9］。由于核苷類藥物抑制病毒見效快、副作用小，常被用于慢性乙型肝炎急性發作的患者。但是同其他核苷類一樣，恩替卡韋與替諾福韋同樣存在低HBeAg血清學轉換、停藥后病毒反彈、耐藥、長期用藥有增加腎損傷、骨質疏松、肌酸激酶升高等不良事件的風險［10-12］，因此，有必要探索更佳的治療方案。

研究結果表明：聯合用藥方案所獲得的臨床療效明顯優于單一用藥方案；聯合用藥治療可提高患者HBeAg血清學轉化率和HBV-DNA轉陰率，使得患者肝功能指標顯著改善，但聯合用藥同樣顯著提高了患者不良反應發生率。為進一步探討上述治療方案臨床應用優勢，我們參考了其他研究結論進行綜合分析：目前臨床針對慢性乙型肝炎患者的治療多以抗病毒為主，而諸多抗病毒藥物在初次使用后雖能較好緩解患者臨床癥狀，但普遍存在低HBeAg血清學轉化率、療效不持久、需要長期用藥和耐藥等問題［13］。本次研究中所采用的替諾福韋屬于一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，其對多種病毒均具有顯著的抵抗作用，該藥物在進入患者機體后可使病毒聚合酶的產生受到抑制，同時還能進入病毒DNA中對其DNA復制產生抑制作用，起到抑制病毒復制、阻止疾病進展的作用。替諾福韋本身具有較好的水溶性，在進入機體后生效時間短，并在短時間內可達到血藥峰值，最大程度提高藥物利用率［14］。除此之外，有學者［15］研究中指出，替諾福韋在抵抗HBV病毒上具有重要作用，且不會出現耐受情況，因此通常可作為慢性肝炎患者耐藥情況發生后的補救治療藥物。但事實上，單獨應用替諾福韋進行臨床治療所獲得的效果仍舊存在局限性，部分患者在經替諾福韋治療后，仍然出現病情進展的現象，病情控制并不顯著，故此次研究考慮加用干擾素與替諾福韋聯合用藥治療。

研究結果顯示，觀察組聯合用藥后肝功能TBIL指標水平改善程度顯著優于對照組，推測造成該項結果的原因為：研究所采用的聚乙二醇干擾素α-2a是目前臨床公認的抗乙型肝炎重要藥物，其主要通過提高機體免疫能力而起到清除病毒的作用。該藥物在進入患者機體后可直接阻礙病毒基因的復制與表達，再通過對患者機體免疫能力進行調節，實現雙鏈抗病毒作用。聚乙二醇干擾素α-2a的應用顯著提升了常規藥物抗病毒的效果，避免了肝炎病毒大量產生對患者肝功能造成嚴重損傷，因此可以說聚乙二醇干擾素α-2a的應用對患者肝功能改善價值重大。另外，研究發現，聯合用藥方案的應用增加了患者不良反應發生風險，因此針對此類患者需密切監視，一旦發現患者出現明顯不良反應需及時進行處理，最大程度提升其臨床用藥安全程度。最后，我們對聯合用藥后HBV-DNA轉陰率進行統計，結果提示，觀察組HBV-DNA轉陰率高于對照組，推測造成該項結果的原因為：聚乙二醇干擾素α-2a的應用顯著提升了常規藥物抗病毒的效果，不僅抑制病毒復制，對肝細胞內的共價閉合環狀DNA（cccDNA）也能起到清除作用，在機制上補充了替諾福韋抗病毒的不足，隨著治療時間延長，患者HBV-DNA轉陰率也呈現出明顯提升趨勢。

綜上所述，干擾素與替諾福韋在慢性乙型肝炎急性發作患者臨床治療中的應用價值較高，聯合用藥方案除具有較高的臨床應用安全性外，還具有臨床療效、改善患者肝功能的作用，患者經治療后HBeAg血清學轉化率、HBV-DNA轉陰率較高，治療結局及預后改善價值較大，可考慮臨床推廣應用。