1例無基礎疾病中老年新型冠狀病毒肺炎患者的死亡病例分析

吳威瑾，杜曉暉，劉 靚，黃 煒

中部戰區總醫院，湖北武漢 430000 1內分泌科；2發熱病區；3心血管內科

自2019年12月武漢開始出現新型冠狀病毒肺炎病例，人群普遍易感，造成大規模流行[1-3]。前期數據認為，死亡病例多為老年合并基礎疾病者[4-5]。但我們在臨床診療中發現，新型冠狀病毒感染的死亡患者中，也存在一些既往體健、無慢性基礎疾病的中老年人。本文對我院收治的1例67歲無慢性基礎疾病的新型冠狀病毒肺炎死亡病例進行分析討論。

1 病例資料 患者男性，67歲，因“干咳、發熱、肌肉酸痛10 d”于2020年2月1日收入我院。患者10 d前發熱，體溫38℃，予以布洛芬降溫后仍間斷發熱，伴乏力、活動后氣促。無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉等。發病第3天于我院行胸部CT示右下肺局限性炎癥(圖1A)。血常規：白細胞計數5.8×109/L，淋巴細胞數目0.54×109/L↓，淋巴細胞百分比9.9%↓，C反應蛋白7.18 mg/L↑。自服奧司他韋、頭孢菌素類藥物等，仍間斷發熱。發病第6天復查胸部CT示兩肺炎癥(圖1B)。復查血常規：白細胞計數3.5×109/L，淋巴細胞數目0.45×109/L↓，淋巴細胞百分比12.8%↓，C反應蛋白61.72 mg/L↑。予以拜復樂、奧司他韋等治療，體溫下降，仍有咳嗽。發病第9天復查胸部CT示雙肺炎癥較前進展(圖1C)。流行病學調查：患者及其密切接觸家屬均否認華南海鮮市場旅居史。患者兒子在患者發病第10天于我院診斷為“病毒性肺炎”。既往史：平素體健，無慢性基礎疾病病史。入院查體：體溫36.3℃，呼吸24次/min，脈搏108/min，血壓144/58 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，不吸氧狀態下指脈氧飽和度87%。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，余無異常。入科后檢查：中性粒細胞數目7.84×109/L↑，淋巴細胞數目0.29×109/L↓，中性粒細胞百分比87.9%↑，淋巴細胞百分比3.2%↓，C反應蛋白68.15 mg/L↑，血沉40 mm/h↑，白細胞介素-627.7 pg/ml↑(圖2)。肝腎功能、血脂、心肌酶譜：α-羥丁酸脫氫酶336 IU/L↑，尿素8.41 mmol/L↑，血糖8.08 mmol/L↑，低密度脂蛋白3.36 mmol/L↑，乳酸脫氫酶389 U/L↑。血凝八項：D-二聚體338 ng/ml↑(圖3)，纖維蛋白原測定5.33g/L↑。甲狀腺功能三項：TSH 0.17 uIU/ml↓，FT3 2.61 pmol/L↓，FT4 18.15 pmol/L。BNP、降鈣素原均正常。發病第12天新型冠狀病毒核酸檢測陽性。給予抗病毒(奧司他韋)、抗感染(左氧氟沙星)、抗炎(甲強龍160 mg/d)、免疫支持(丙種球蛋白)、鼻導管吸氧等治療。

圖1 6 7歲男性COVID-19患者胸部CT表現A：2020-01-25；B：2020-01-28；C： 2020-01-31

圖2 患者血漿炎癥相關指標變化趨勢

圖3 患者D-二聚體變化趨勢

發病第11天，患者間斷咯血，不吸氧時指脈氧飽和度85%，告病危。予以深鼻導管吸氧、止血、調整莫西沙星抗感染、克力芝等治療，指脈氧飽和度維持在93%。第13天出現呼吸困難，深鼻導管吸氧后指脈氧飽和度低于80%。查血氣分析PO29.15 kPa，氧飽和度88.5%，計算氧合指數＜200 mmHg。立即予以無創呼吸機輔助呼吸(CPAP模式)，美羅培南抗感染，輸注白蛋白等治療，呼吸困難、咯血較前好轉。呼吸機由CPAP模式調整為S/T模式，指脈氧飽和度波動在88% ～ 94%。第21天呼吸困難加重，指脈氧飽和度再次下降至80% ～ 85%，調整呼吸機模式(由S/T模式調整CPAP模式)后無明顯緩解，呼吸衰竭未繼續進展，持續無創呼吸機輔助呼吸。第24天指脈氧飽和度再次降低至55%，復查血氣分析PO25.90 kpa，氧飽和度80.0%，計算氧合指數＜100 mmHg。立即行氣管插管、機械通氣、加強抗感染(加用利萘唑胺)等治療，指脈氧飽和度維持在90%左右。第26天轉入重癥監護室。第28天患者無尿，轉氨酶、肌酐、BNP、心肌酶譜、D-二聚體均顯著升高，出現膿毒癥休克、多器官功能衰竭，行連續性腎替代治療。第29天晨突發室顫，搶救無效死亡(患者病情發展的時間節點見圖4)。

2 討論 本例患者67歲，屬于中老年人，既往體健，不屬于高齡合并基礎疾病人群，且首發癥狀典型，就診和確診相對及時，救治方案較為合理，但最終死亡，分析可能原因：

1)院前預警不足，導致住院時間相對就診時間有滯后。前期中國疾控中心研究表明，全國(除武漢)新冠肺炎從發病到實驗室確診平均時間為12 d，武漢平均為15 d[6]。該患者發病時間為疫情暴發高峰期，從首診到確診新型冠狀病毒肺炎，總共12 d，為全國平均水平。COVID-19診斷標準遵循“診療方案”，臨床上應做到早診斷、早治療、早隔離。動態觀察肺部影像、氧合指數、細胞因子水平，早期發現有重癥、危重癥傾向的患者。該患者第1次就診(即發病第3天)胸部CT和血常規提示疑似新型冠狀病毒肺炎，3 d后復查胸部CT示右下肺局限性炎癥迅速進展為雙肺多發炎癥，血漿炎癥指標顯著升高，淋巴細胞數目持續降低時，且仍有咳嗽、間斷發熱，以上正是《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中所提到的可能轉為危重癥因素[7]。此時若能入院正規治療，轉危概率會大大降低，很大程度上改善患者預后。對于這類患者早期具備住院指征時，提高院前預警，及時收治，有可能阻止其由輕癥轉為重癥。

圖4 患者病程時間節點圖

2)連續的炎性因子風暴對多器官的嚴重打擊。研究表明，2019-nCoV可通過結合ACE2導致急性肺損傷和肺水腫[8]。最新研究發現，2019-nCoV除了直接導致肺損傷，其引發的“細胞因子風暴”會進一步加重炎癥反應，異常升高的細胞因子與過度激活的免疫細胞在肺中激活、募集，造成肺毛細血管內皮細胞以及肺泡上皮細胞彌漫性損傷，肺功能惡化加重，導致急性呼吸窘迫綜合征和呼吸-循環衰竭，更嚴重的可發展為不受控制的全身性炎癥反應，伴休克、彌散性血管內凝血和多器官功能衰竭，是導致新冠肺炎重癥患者死亡的重要因素[3-4]。結合該患者病史，發病第1 ～ 10天的檢查結果示淋巴細胞數目持續下降、肺部病變短期內迅速進展、C反應蛋白持續升高，白細胞介素-6升高(圖2)，是重型、危重型臨床預警指標，提示患者正在經歷或者即將進入細胞因子風暴[7]。在發病第11 ～ 13天出現第一次轉危，考慮與新型冠狀病毒入侵后引發細胞因子風暴有關。發病第21天左右病情再次惡化，C反應蛋白、白細胞介素-6再次持續升高、白細胞計數升高，后期降鈣素原升高(圖2)，考慮與繼發感染引起膿毒癥所致的第2次炎癥風暴相關，后期迅速出現嚴重呼吸衰竭、多器官功能衰竭，最終死亡。在目前尚無確切有效的抗病毒治療條件下，針對細胞因子風暴的治療，新版指南中建議可采用治愈者血漿制備中和抗體進行治療[7]。這種方法在SARS、HSN1與H1N1等流感治療中廣泛使用，可明顯降低病死率[9]。多項大型臨床研究結果顯示，當病毒感染、免疫反應、非免疫炎癥引起的損傷高峰同時出現時，血液透析是唯一能清除所有類別的毒性物質的治療措施，所以對于重癥新型冠狀病毒肺炎，血液凈化治療應做到能用即用[10]。此外，間質充干細胞在全面抗炎和損傷修復兩方面具有巨大的優勢，且在臨床使用過程中具有較好的安全性，在重癥新冠肺炎治療上可以大膽嘗試[11]。及時運用這些治療手段，有可能避免其進展至危重癥期，從而提高治愈率、降低病死率。該患者在發病第28天(終末期)時予以連續性腎替代治療效果不佳，未能改善預后，患者最終死亡。第一次監測到細胞因子風暴時積極運用血液透析治療，或積極嘗試治愈者血漿制備中和抗體進行治療及間質充干細胞治療等治療方法，阻止炎癥瀑布的級聯放大及膿毒癥繼發的二次炎癥風暴的發生，是否能改善患者預后，有待更多臨床試驗的進一步明確。

3)關于糖皮質激素治療。目前我國指南推薦對于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活狀態的患者(即重癥、危重癥患者)，酌情短期內(3 ～ 5 d)使用糖皮質激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍1 ～ 2 mg/(kg·d)[7]。對于輕癥新冠肺炎患者不建議早期予以糖皮質激素抗炎治療。該患者發病第10天發展為重癥新冠肺炎后，當天住院及時使用足量(160 mg/d)糖皮質激素抗炎治療，病情一度有好轉。但是該患者入院后治療全程19 d持續予以糖皮質激素治療，后期的高凝狀態(圖3)和發病第21天左右繼發感染引起的膿毒癥所致第二次炎癥風暴，可能與長療程使用糖皮質激素相關。因此在重癥、危重癥新冠肺炎患者早期使用糖皮質激素時需注重療程短、小劑量和個體化。

4)入院后生命支持方案保守。新型冠狀病毒肺炎病情進展迅速，部分患者會很快發展至重型及危重型，甚至出現多臟器衰竭而死亡，這也是當前救治的難點[7]。我們認為，這類患者的治療原則應該是以改善氧合和肺保護為核心的多臟器功能支持治療。根據研究和新冠危重患者全肺活檢病理報告顯示，肺是主要靶器官，早期急性彌漫性肺泡損傷，晚期肺間質纖維化和肺透明膜形成，在目前尚無確切有效的抗病毒治療條件下，呼吸治療過程中的肺保護策略應貫穿治療始終[8]。結合新版指南和該患者的呼吸支持治療，對本例患者的治療反思如下：從該患者病程的時間節點圖來看(圖4)，患者發病第10天(即入院當天)指脈氧飽和度87%，深鼻導管吸氧后，指脈氧飽和度仍低于80%，積極予以無創呼吸機輔助呼吸后，指脈氧飽和度波動在88% ～ 94%，且這期間患者活動后胸悶、氣促，呼吸持續＞30次/min，均符合《新冠狀病毒肺炎診治方案第七版》中提到的轉危預警信號；應積極予以氣管插管通氣，并進行肺復張，在人力充足條件下每天應進行12 h以上的俯臥位通氣，以有效改善機體缺氧狀態[12]。無創機械通氣效果不佳且維持了3 d，直至指脈氧飽和度降至55%時，根據第7版診治方案中的有創機械通氣，此時應盡快考慮體外膜肺氧合。以目前救治經驗來看，早期(甚至可以早于氣管插管)體外膜肺氧合的使用對改善此類患者預后意義重大。早期研究表明，COVID-19可引起急性腎損傷，此外抗病毒藥物(如奧司他韋等)具有腎毒性，加之腎灌注不足引起腎損傷[13]。早期連續性腎替代治療，可及時清除細胞因子風暴，避免病毒直接或者間接引起的腎衰竭[14]，提高救治成功率。