長(zhǎng)期霧化吸入乙酰半胱氨酸溶液對(duì)支氣管擴(kuò)張患者的臨床療效觀察

孫天宇，劉 斌，李 琦，解立新

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 呼吸科，北京 100853

支氣管擴(kuò)張癥是由多種原因?qū)е碌闹夤軜洳±硇浴⒂谰眯詳U(kuò)張，以慢性咳嗽、咳痰伴呼吸困難為最常見的癥狀，有時(shí)也可伴有咯血、胸痛。多種疾病引起特定的病理生理過程均可導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張，如反復(fù)的肺部感染、原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷、風(fēng)濕性疾病、囊性纖維化、原發(fā)性纖毛不動(dòng)癥等[1-6]。感染反復(fù)誘發(fā)疾病的急性加重，侵蝕著患者的肺組織。反復(fù)的咳嗽、咳痰，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康。N-乙酰半胱氨酸溶液(N-acetylcysteine，NAC)是臨床上常用的化痰藥物，適用于支氣管炎、肺炎、支氣管擴(kuò)張等多種分泌大量黏痰的呼吸道疾病。為幫助患者減輕臨床癥狀，獲得有效的治療，本團(tuán)隊(duì)探索長(zhǎng)期霧化吸入乙酰半胱氨酸溶液治療是否能為支氣管擴(kuò)張癥患者帶來更大的臨床獲益。

資料與方法

1 資料 選取我中心2014年1月- 2018年7月門診診斷為支氣管擴(kuò)張癥的患者。本研究通過了解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，批件號(hào)：S2018-185-01號(hào)。兩組患者的性別組成、年齡、長(zhǎng)期支氣管擴(kuò)張劑的應(yīng)用等一般情況均衡可比，平均隨訪間隔11.5個(gè)月(表1)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合我國2012年成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)中診斷標(biāo)準(zhǔn)，支氣管內(nèi)徑與其伴行的動(dòng)脈直徑比值＞0.62±0.13[4]；支氣管呈柱狀及囊狀改變；氣道壁增厚(支氣管內(nèi)徑＜80%外徑)；可能存在黏液阻塞、樹葉發(fā)芽征、馬賽克征；2)知情同意后，愿意接受研究者定期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并嚴(yán)重臟器衰竭、惡性腫瘤、認(rèn)知障礙等，一般情況較差；2)不同意接受隨訪。

表1 兩組一般資料比較Tab. 1 Basic information of patients in the two groups (n=19)

2 分組及治療 按照不同治療方案分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組(n=19)：僅在急性加重期，采取抗感染、化痰等短期對(duì)癥治療；觀察組(n=19)：除急性期對(duì)癥治療方案外，在疾病的穩(wěn)定期長(zhǎng)期霧化吸入N-乙酰半胱氨酸溶液(意大利贊邦，3 ml：0.3 g，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110405)每日2次，堅(jiān)持用藥至少2月以上。對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，評(píng)估患者治療前后的臨床癥狀和肺功能改變。平均隨訪間隔11.5個(gè)月。

3 觀察指標(biāo) 1)臨床癥狀變化：①急性加重次數(shù)(Kim和Lazarus[7]標(biāo)準(zhǔn))：痰量或痰色改變，呼吸困難加重，咳嗽加重，發(fā)熱，喘息加重，全身情況不適或活動(dòng)量明顯下降，肺功能減退，肺部聽診音改變，肺部影像學(xué)上可見病灶進(jìn)展；以上9項(xiàng)中至少需滿足其中4項(xiàng)為急性加重。②咳嗽癥狀評(píng)分：0分，白天或夜晚無咳嗽癥狀；1分，白天有間斷幾次咳嗽，夜間偶有短暫咳嗽；2分，白天多次咳嗽并可輕度影響工作，夜間多次咳嗽并輕度影響入睡；3分，白天反復(fù)多次咳嗽明顯影響日常活動(dòng)，夜間因咳嗽致入睡困難。白天和夜間咳嗽癥狀總和為咳嗽癥狀總評(píng)分，評(píng)分范圍為0 ～ 6分。③痰液性狀評(píng)分(Miller分類法)：0分，透明非膿性痰為(-)；1分，少許膿性透明痰為(+)；2 ～4分，黏液性痰可按膿性比例分為(++)至(++++)。④痰量評(píng)分：1分，＜ 2 ml；2分，2 ～ 10 ml；3分，11 ～ 50 ml；4分，＞50 ml。⑤呼吸困難評(píng)分(改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問卷mMRC量表)：0分，0級(jí)，無明顯呼吸困難(劇烈活動(dòng)除外)；1分，Ⅰ級(jí)，快走或上緩坡時(shí)有氣短；2分，Ⅱ級(jí)，呼吸困難且比同齡人走得慢，或在平地上以本人速度行走時(shí)需要停下來休息；3分，Ⅲ級(jí)，在平地上步行100 m或數(shù)分鐘后需停下休息；4分，Ⅳ級(jí)，明顯呼吸困難且不能離開房間，或換衣服時(shí)氣短。

2)肺功能變化：用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)；實(shí)測(cè)用力肺活量占預(yù)計(jì)值的百分比(actual FVC/predictive FVC)；第一秒用力呼氣容量 (forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)；實(shí)測(cè)第一秒用力呼氣容量占預(yù)計(jì)值的百分比(actual FEV1/predictive FEV1)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或構(gòu)成比表示，兩組數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布以表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)資料以Md(IQR)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分差值比較 觀察組長(zhǎng)期用藥后較用藥前每日排出痰量評(píng)分平均減少1分、急性加重次數(shù)平均減少2次；對(duì)照組痰量評(píng)分平均減少0分，急性加重次數(shù)平均減少0次。兩組用藥前后評(píng)分差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組患者長(zhǎng)期用藥后較用藥前咳嗽評(píng)分、痰液性狀評(píng)分和呼吸困難評(píng)分分別平均減少0分、1分、1分，對(duì)照組患者上述評(píng)分分別減少1分、1分、0分，兩組評(píng)分差值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2 兩組治療前后肺功能變化比較 觀察組堅(jiān)持用藥后FEV1較用藥前平均增加0.11 L，F(xiàn)VC平均增加0.13 L，實(shí)測(cè)FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比較用藥前平均增加4.22%，實(shí)測(cè)FVC占預(yù)計(jì)值百分比平均增加3.33%。對(duì)照組FEV1平均下降0.07 L，F(xiàn)VC平均下降0.24 L，實(shí)測(cè)FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比較用藥前平均下降1.3%，實(shí)測(cè)FVC占預(yù)計(jì)值百分比平均下降6.19%。兩組患者治療前后肺功能變化差值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

3 不良反應(yīng) 觀察組中2例患者用藥初期出現(xiàn)輕微胸悶，堅(jiān)持用藥數(shù)天后癥狀緩解。用藥全程未見其他不良反應(yīng)發(fā)生。

表2 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分差值的比較Tab. 2 Comparison of changes in clinical symptom scores before and after treatment between the two groups (Md[IQR])

表3 兩組治療前后肺功能差值比較Tab. 3 Comparison of changes in pulmonary function before and after treatment between the two groups

討 論

支氣管擴(kuò)張癥患者最常見的臨床主訴是持續(xù)數(shù)月至數(shù)年的咳嗽、咳黏液膿痰。反復(fù)的感染引發(fā)慢性炎癥、上皮功能受損，進(jìn)而使得黏液分泌增多、阻塞排出困難，又進(jìn)一步加重感染或造成新的感染，如此惡性循環(huán)使得患者肺功能逐年下降。2017年歐洲呼吸學(xué)會(huì)更新了支氣管擴(kuò)張癥的相關(guān)指南，從阻斷惡性循環(huán)的理念出發(fā)，針對(duì)性地從抗感染、抗炎、增加黏液排出、康復(fù)療法等角度提出了相關(guān)診療建議[8]。在疾病的急性期抗生素的使用有著不可替代的作用，然而關(guān)于抗生素的長(zhǎng)期使用目前仍存在不少爭(zhēng)議。有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，治療組服用阿奇霉素持續(xù)12個(gè)月后，雖然較安慰劑組急性加重大于1次的患者例數(shù)略少(20例vs32例)，但阿奇霉素組存在腹痛、腹瀉的不良反應(yīng)，還產(chǎn)生了更高的耐阿奇霉素病原體的定植率(88%vs26%)[9]。與之類似，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)治療組服用紅霉素持續(xù)12個(gè)月，增加了耐大環(huán)內(nèi)酯類口咽鏈球菌的比例；同時(shí)，原本主要病原體為嗜血桿菌的患者，1年后雖然嗜血桿菌減少，但痰液中假單胞菌數(shù)目增加[10-11]。同時(shí)長(zhǎng)期使用抗生素，患者心理上很難接受，在臨床中也存在著醫(yī)從性不佳的現(xiàn)實(shí)。

本研究聚焦于患者長(zhǎng)期非抗生素療法。N-乙酰半胱氨酸在打破支氣管擴(kuò)張癥惡性循環(huán)的多個(gè)環(huán)節(jié)均可發(fā)揮一定的作用。首先在抗感染方面，可協(xié)助抗生素更好地發(fā)揮清除致病菌的作用。在支氣管擴(kuò)張癥患者中分離出的病原體主要包括流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等[12-13]。一旦檢驗(yàn)出銅綠假單胞菌，在評(píng)估支氣管擴(kuò)張病情嚴(yán)重程度的FACED評(píng)分中占到1分，提示患者死亡、病情加重和住院事件增多[14-15]。細(xì)菌通過形成生物被膜黏附于導(dǎo)管或體腔，使其免受免疫系統(tǒng)的攻擊，同時(shí)降低抗生素的滲透性，營造的缺氧環(huán)境進(jìn)一步使細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性降低，從而造成了感染的遷延不愈[16]。有研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于對(duì)照組，加入乙酰半胱氨酸的試驗(yàn)組中生物被膜的形成明顯減少，當(dāng)濃度上升至10 mg/ml時(shí)，足以破壞全部的銅綠假單胞菌生物膜[17]。

對(duì)于感染引發(fā)的慢性炎癥、上皮功能受損，NAC也能發(fā)揮一定作用。一項(xiàng)研究納入12例高分泌性支氣管炎和黏膜纖毛清除障礙的吸煙患者，觀察發(fā)現(xiàn)應(yīng)用乙酰半胱氨酸較安慰劑可明顯增加黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)速度的平均值，提升黏液運(yùn)輸速度[18]，從而加速痰液的排出。同時(shí)乙酰半胱氨酸可以通過巰基直接還原生物大分子中的二硫鍵，直接清除嗜電子反應(yīng)物，也可通過進(jìn)入細(xì)胞后促進(jìn)谷胱甘肽生成等多個(gè)途徑發(fā)揮其抗氧化作用，從而減少對(duì)親核性生物大分子的破壞[19]。在抑制炎性反應(yīng)進(jìn)展方面，銅綠假單胞菌脂多糖刺激氣道上皮細(xì)胞，借由NF-κB通路使得細(xì)胞內(nèi)氯離子增加，持續(xù)不斷地導(dǎo)致促炎性因子的釋放。乙酰半胱氨酸通過激活腺苷酸環(huán)化酶，降低細(xì)胞內(nèi)氯離子濃度，從而降低炎癥反應(yīng)的進(jìn)展[20]。

在痰液清除方面，NAC作為祛痰劑常應(yīng)用于分泌大量濃稠痰的急性、慢性呼吸道感染，并被寫入多種呼吸系統(tǒng)疾病的治療指南中[21-22]。其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的巰基可以使痰液中二硫鍵斷裂，降低痰液的黏稠度，使痰液容易咳出。

本研究發(fā)現(xiàn)乙酰半胱氨酸的長(zhǎng)期使用，使得疾病穩(wěn)定期患者的痰量減少，可預(yù)防感染的產(chǎn)生，從而使患者疾病急性加重次數(shù)明顯減少，同時(shí)在一定程度上延緩了患者肺功能的下降，考慮與上文所述乙酰半胱氨酸可以從協(xié)助抗感染、抗炎、增加黏液排出等多個(gè)方面打破支氣管擴(kuò)張患者中存在的惡性循環(huán)有關(guān)，而吸入療法的選擇使得呼吸道中藥物濃度增加，效果更加明顯。長(zhǎng)期吸入乙酰半胱氨酸溶液從多個(gè)方面改善了患者的生活質(zhì)量，可為支氣管擴(kuò)張患者帶來獲益。