安羅替尼聯合化療治療晚期乳腺癌10例臨床分析

張興洋，楊俊蘭，宮 敏

解放軍總醫院第一醫學中心 腫瘤內科，北京 100853

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。我國2014年女性乳腺癌新發病例約27.89萬例，在女性惡性腫瘤發病率中位于第一位，且呈逐漸上升趨勢。2014年女性乳腺癌死亡病例約6.60萬例，在女性惡性腫瘤死亡率中位于第五位[1]。早期乳腺癌可以通過手術、化療、放療、內分泌及靶向等綜合治療手段得以根治，但仍有部分乳腺癌患者出現復發和轉移。新生血管生成是惡性腫瘤增殖過程中的關鍵步驟，因此抗血管生成是抗腫瘤治療的重要策略和研究熱點。血管內皮生長因子(VEGF)和血管內皮生長因子受體(VEGFR)是血管生成中的重要蛋白，是抗腫瘤的有效靶點；成纖維母細胞生長因子(FGF)和成纖維母細胞生長因子受體(FGFR)的調節異常會促進腫瘤進展[2]。鹽酸安羅替尼膠囊(AL3818)是我國正大天晴藥業集團自主研發的1.1類新藥，2007年由我國陳國慶博士團隊研發合成。安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR1 ～ 3)、血小板衍生生長因子受體(PDGFRα、PDGFRβ)、纖維母細胞生長因子受體(FDGFR1 ～ 4)、干細胞生長因子受體等激酶的活性，進而發揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[2-12]。已有前期研究表明安洛替尼可顯著抑制腸癌SW-620、卵巢癌SK-OV-3、肺癌Calu-3、肝癌SMMC-7721裸小鼠移植瘤的生長，并可導致部分腫瘤縮小，對腎癌Caki-1、膠質瘤U87MG也有較好的療效[4,7,13]。2018年5月9日中國食品藥品監督管理局(CFDA)批準安羅替尼上市[14]。目前已開展安羅替尼治療甲狀腺癌、胃癌、肝細胞癌、轉移性結直腸癌、非小細胞肺癌、食管癌、卵巢癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、胃腸胰神經內分泌腫瘤、肝細胞癌、軟組織肉瘤的Ⅱ～Ⅲ期臨床研究[3,6,8,13]。并且在非小細胞肺癌三線治療、小細胞肺癌三線治療、腺泡狀軟組織肉瘤一線治療、食管鱗癌二線治療中獲得中國臨床腫瘤學大會(CSCO)指南推薦。目前安羅替尼治療乳腺癌的研究很少，本研究分析了安羅替尼治療晚期乳腺癌的療效與安全性，為臨床使用安羅替尼提供參考與借鑒。

資料和方法

1 資料 選取我中心2018年7月5日- 2019年2月25日10例應用安羅替尼方案治療晚期乳腺癌患者資料。均為女性，中位年齡50.0歲。既往曾接受過的中位解救治療線數為4(范圍0 ～ 7)，本次聯合的中位治療線數為5(范圍1 ～ 8)。本研究含安羅替尼方案治療中位周期數為2(范圍1 ～ 4)，4例患者用藥2周期，3例患者用藥4周期。見表1。

2 安羅替尼聯合化療方案 鹽酸安羅替尼膠囊(國藥準字H20180004，正大天晴藥業集團股份有限公司，劑型：12 mg/粒、10 mg/粒、8 mg/粒)口服12 mg/d，1 次 /d，d 1 ～ d 14，21 d 為 1 個周期，出現3級或4級治療相關不良反應，減量至10 mg或8 mg，1次/d。化療方案：卡培他濱片1 000 mg/m2，口服，d 1 ～ d 14，21 d為1個周期；長春瑞濱注射液40 mg/m2，靜滴，d 1、d 5；吉西他濱注射液1 250 mg/m2，靜滴，d 1、d 5；替吉奧膠囊60 mg/次，口服，d 1 ～ d 14，21 d為1個周期；注射用紫杉醇白蛋白結合型200 mg，靜滴，d 1、d 5；多柔比星脂質體注射液60 mg，靜滴，d 1。當研究者認為患者不適合繼續用藥或療效評價為疾病進展，結束用藥。

表1 10例晚期乳腺癌患者臨床特征Tab. 1 Clinical characteristics of 10 cases with advanced breast cancer (n)

3 療效評價 依據RECIST1.1版進行療效評價，每6周評估1次，如出現明顯癥狀可隨時評價。評價結果為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。主要研究終點為治療失敗時間(time to treatment failure，TTF)。次要研究終點包括總生存期(overall survival，OS)、客觀緩解率(objective response rate，ORR，CR+PR)、疾病控制率(disease control rate，DCR，CR+PR+SD)與安全性。不良反應根據美國國立癌癥研究所常見不良反應事件通用術語標準(NCI-CTC4.0)判定。

4 統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行統計學分析。觀測資料主要是計數資料，以例(率)表示。時序資料建立Kaplan-Meier乘積限生存模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 隨訪及療效 隨訪截止至2019年5月14日，10例用藥患者均至疾病進展。1例出現2級鼻出血將藥物減量，1例出現3級乏力合并肝被膜下出血停藥。中位TTF為1.9個月(95%CI：1.3 ～ 2.6)(圖1)。10例中4例存活，中位OS為5.4個月(95%CI：2.0 ～8.8)(圖2)。1例 PR，3例 SD，6例 PD。ORR為10.0%，DCR為40.0%。

2 不良反應及處理 10例中，4例發生高血壓，3例使用了降壓藥。2例血壓可控制在140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，1例血壓在(140 ～ 149)/(90 ～ 99) mmHg。未出現因高血壓導致的安羅替尼減量或停藥。3例出現1 ～ 2級出血，其中1例自行緩解；1例安羅替尼減量至10 mg后出血消失；1例出現左膈下間隙血腫，給予口服止血藥物，停用安羅替尼后血腫逐漸吸收。2例出現3級中性粒細胞減少、3級白細胞降低；2例出現1 ～ 2級白細胞減少，給予升白針或升白藥物治療后恢復正常，未出現粒缺性發熱。8例出現乏力，其中1例3級乏力合并左膈下間隙血腫，停用安羅替尼治療后逐漸恢復。2例出現1級口腔黏膜炎，對癥處理后1例癥狀消失，1例仍為1級。4例出現1級手足綜合征，未給予特殊處理。8例出現厭食，9例惡心，1例出現嘔吐，未給予特殊處理。7例出現谷丙轉氨酶升高，6例出現谷草轉氨酶升高，給予保肝治療后好轉。6例出現1級高三酰甘油血癥，1例出現1級高膽固醇血癥，2例出現1級膽紅素升高，1例出現1級蛋白尿，1例出現咳嗽，安羅替尼未減量。6例出現疼痛，給予吲哚美辛栓或氨酚羥考酮治療后疼痛緩解(不良反應詳見表2)。

圖1 安羅替尼聯合化療TTF生存曲線Fig. 1 TTF survival curve of patients treated by anlotinib combined with chemotherapy

圖2 安羅替尼聯合化療OS生存曲線Fig. 2 OS survival curve of patients treated by anlotinib combined with chemotherapy

表2 安羅替尼聯合化療的不良反應Tab. 2 Adverse reactions of anlotinib combined with chemotherapy (n)

3 典型病例靶病灶CT變化 患者40歲女性，未絕經。2010年1月19日因右乳腫物行右側乳腺癌改良根治術。術后病理：浸潤性導管癌，腫瘤大小2.5 cm，淋巴結轉移0/14。免疫組化：ER(2+)，PR(2+)，HER2(1+)。術后CAF化療6周期，后續TAM1年，自行停藥。2016年7月出現縱隔轉移侵犯胸骨，雙肺多發微小轉移。2016年8月8日-2018年1月7日行手術去勢+來曲唑+唑來膦酸治療，新發眼底轉移，病情進展。2018年1月9日-2018年3月13日行氟維司群治療，新發肺部及肝轉移，病情進展。2018年3月27日- 2018年7月8日行多西他賽+卡培他濱治療，肝轉移灶增大，病情進展。2018年7月11日- 2018年10月28日行安羅替尼12 mg，口服，1次/d；吉西他濱2 000 mg，靜滴，d 1、d 5。對比該患者治療前后的影像變化，該患者肝轉移灶2個周期后明顯縮小，療效評價PR。4個周期后肝病灶增大，評價PD，但仍小于安羅替尼治療前肝轉移灶(圖3)。截止至2019年5月14日患者仍存活。PFS為3.6個月，OS未到達。

討 論

目前晚期乳腺癌主要的藥物治療方法包括化療、靶向治療、內分泌治療，對于三陰性乳腺癌還包括免疫治療。靶向治療包括抗HER2治療、CDK4/6抑制劑、PARP抑制劑及血管靶向藥物等。目前針對血管靶向主要有單克隆單抗、小分子酪氨酸激酶抑制劑。然而，單克隆抗體貝伐珠單抗并沒有延長晚期乳腺癌的生存。同時，單克隆抗體自身的一些缺點限制其在臨床中應用，包括需要靜脈注射給藥、其免疫原性和長期治療后誘發自身免疫性疾病的可能性[15]。酪氨酸激酶抑制劑在各種晚期難治性腫瘤治療中的臨床成功已經確立其作為抗腫瘤的范例，這些腫瘤的生長嚴重依賴特定的激酶靶點[13]。

安羅替尼屬于小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制血小板衍生生長因子受體α/β(PDGFRα/β)、c-KIT、RET、Aurora-B、c-FMS和盤狀蛋白結構域受體1(DDR1)抑制腫瘤細胞增殖，這是一組新發現的涉及腫瘤進展的激酶靶點。此外，安羅替尼顯示出對抗攜帶PDGFRα、c-KIT、MET和表皮生長因子受體(EGFR)突變的腫瘤細胞的抗腫瘤活性[7]。實際上，安羅替尼對VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3的抗腫瘤活性顯著，對干細胞生長因子受體、PDGFRα、FGFR1、FGFR2和FGFR3的活性較低[8]。

本研究10例晚期乳腺癌患者應用安羅替尼聯合化療的中位TTF達1.9個月，中位OS為5.4個月。ORR為10.0%，DCR為40.0%，其中7例均接受過三種方案以上的解救治療。一項阿帕替尼治療多線治療失敗的轉移性乳腺癌的Ⅳ期臨床觀察中顯示，可評價的27例患者中位PFS為3.1個月，其中阿帕替尼聯合化療患者的中位PFS為3.10個月，ORR為11.11%，DCR為55.56%[16]。另一項白蛋白結合型紫杉醇治療晚期難治性乳腺癌的研究中，58例患者ORR為13.8%，DCR為60.3%，中位PFS為4.0個月，OS為10.1個月[17]。考慮到本研究中患者構成比例不同，8例為Luminal A/Luminal B-HER2(-)型，對內分泌治療相對敏感，對化療相對不敏感。同時10例均出現肝轉移，預后相對差。故TTF相對略短，但ORR和DCR大致相仿。本研究中，1例Luminal型晚期乳腺癌患者2個周期安羅替尼聯合吉西他濱治療后出現肝轉移病灶明顯縮小，評價PR，但4個周期后肝轉移灶增大。對于Luminal型晚期乳腺癌內分泌治療二線或二線以上進展的患者，出現肝等內臟轉移，腫瘤負荷大，給予全身化療聯合安羅替尼能夠取得較好的疾病控制，肝病灶明顯縮小，效果顯著；另有3例病人給予安羅替尼聯合化療后評價SD，但病灶均出現不同程度的縮小。可見，安羅替尼聯合化療可以控制腫瘤，減少病人痛苦，改善晚期患者的生存質量。雖然樣本量較少，在沒有標準治療方案的情況下，安羅替尼聯合化療可能給患者帶來更多的選擇。

圖3 安羅替尼聯合化療前后乳腺癌肝轉移灶變化A： 聯合治療前； B： 聯合治療2周期后； C： 聯合治療4周期后Fig. 3 CTimages showing changes of breast cancer liver metastases before and after anlotinib combined with chemotherapy A: before combination therapy； B: after 2 cycles of combination therapy； C: after 4 cycles of combination therapy

安羅替尼的不良反應與化療藥物有不同之處。發生率超過30%的最常見不良反應包括手足綜合征、高血壓、蛋白尿、三酰甘油升高、總膽固醇升高、甲狀腺功能減退、丙氨酸氨基轉移酶升高、天冬氨酸轉氨酶升高、總膽紅素升高、血清淀粉酶、心肌酶異常、白細胞減少癥和中性粒細胞計數減少。3/4級不良反應包括手足皮膚反應、高血壓、三酰甘油升高、脂肪酶升高、低鈉血癥、氣胸、皮膚毒性和中性粒細胞計數減少，發生率為3.01% ～28.9%[8-9]。其他不良反應還包括乏力和腹瀉等[3]。沒有治療相關死亡[8]。

高血壓是VEGF通路抑制劑常見的不良反應，其引起高血壓的機制可能為：1)一氧化氮和前列腺素I2產生減少；2)微血管網絡稀疏；3)內皮素-1分泌增多；4)活性氧合成增多，使內皮細胞受損[2-3,18]。抗VEGF藥劑對血壓的作用是劑量依賴性的，高血壓的程度可能反映了靶標抑制的程度[19]。如果患者出現血壓升高，可給予降壓藥物治療，必要時減量或永久性停藥[19]。本研究中出現4例高血壓1 ～ 2級，口服降壓藥控制理想。安羅替尼導致手足皮膚反應的發病機制可能是藥物同時抑制VEGFR和PDGFR兩條信號傳導通路，破壞手足受壓部位血管的修復機制[3]。酌情局部使用潤膚霜、尿素霜、激素軟膏、抗真菌藥物或抗生素。必要時口服鎮痛藥、抗感染藥物；嚴重時暫停安羅替尼[2-3]。本研究中4例1級手足皮膚反應，未特殊處理。安羅替尼抑制VEGF信號傳導通路可能導致新生血管形成受損、血小板-內皮細胞間相互作用紊亂以及凝血系統和血小板活化系統受阻，從而降低傷口愈合能力，增加出血風險[3]。本研究中出現1例2級鼻出血，安羅替尼減量至10 mg后出血消失，另有1例出現左膈下間隙血腫2級，給予口服止血藥物治療，停用安羅替尼后血腫逐漸吸收。安羅替尼引起肝功能異常的機制尚未明確，其通過細胞色素通路在肝代謝，有一定肝毒性[3]。本研究中，安羅替尼引起的肝功能異常主要包括轉氨酶升高和膽紅素升高，通常為1 ～ 2級。安羅替尼引起蛋白尿的機制尚不確定，推測VEGF信號傳導通路受到抑制后可能破壞腎小球濾過屏障，影響腎小球濾過功能[3]。本研究中1例1級蛋白尿。建議服用安羅替尼期間每6周檢查尿常規。安羅替尼是影響三酰甘油代謝的主要酶，可誘導高三酰甘油血癥。也可引發高膽固醇血癥[10]。建議服用安羅替尼期間監測血脂，這些不良反應與動脈血栓栓塞事件有關[8]。VEGFR在造血細胞中表達，對紅細胞生成和骨髓組織生成均有作用。因此，安羅替尼可以引起骨髓抑制[19]。本研究中2例出現3級白細胞減少癥和中性粒細胞減少癥，2例1 ～ 2級白細胞減少癥。安羅替尼治療期間需監測甲狀腺功能，關注甲狀腺功能減低或亢進的癥狀，必要時對癥治療[2]。本研究中1例出現3級乏力，因乏力常與腫瘤本身及抗腫瘤治療相關，受多種因素影響，但不排除可能與甲狀腺功能減退相關。遺憾的是本研究未做甲狀腺功能檢測。總之，安羅替尼的不良反應在臨床嚴密監測下，對癥治療和減量后，基本可控[2]。另外，安羅替尼的長期毒性仍不清楚，需要進一步研究。

本研究樣本量小，大部分為三線以后的晚期乳腺癌治療，結果受到一定的影響，存在一定的偏倚。因此，應進行更多的高質量隨機試驗，以確定安羅替尼的療效和不良反應。