含貝達喹啉方案治療耐多藥肺結核對患者心電圖QT間期的影響

謝莉 高靜韜 馬麗萍 張立群 孔忠順 吳曉光 劉榮梅 陳紅梅宋艷華 李雪蓮 黃麥玲 李強 呂子征 劉宇紅 高孟秋

耐多藥結核病(multidrug resistant tuberculosis，MDR-TB)對我國及全球公共衛生造成嚴重威脅，WHO[1]2019年結核病年度報告指出全球估算新發MDR-TB/利福平耐藥結核病(rifampicin resistant tuberculosis，RR-TB)患者約48.4萬例，全球平均治療成功率僅為56%，廣泛耐藥結核病(extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB)治療成功率僅為39%。近年來，隨著抗結核新藥貝達喹啉及擴大適應證的抗結核藥品聯合應用于耐藥結核病的治療，顯著提升了MDR/RR-TB患者的治療成功率[2-4]。然而，使用貝達喹啉可導致患者心電圖QT間期(簡稱“QT”)延長[5]，若方案中同時含有其他延長患者QT的抗結核藥品，可能引起疊加效應，增加患者QT延長風險，進而易誘發尖端扭轉型室性心動過速(torsade de points，TdP)，導致心臟性猝死[6]。然而臨床上患者QT延長往往無癥狀體現，故在使用可能導致患者QT延長藥品時需主動開展心電圖監測，以便進行風險預警。我國于2018年2月通過抗結核新藥引入和保護項目獲得貝達喹啉國際捐贈藥品用于符合條件的患者，以探索在我國患者中如何安全、合理應用貝達喹啉以獲得最佳治療效果。本研究動態監測并分析了應用含貝達喹啉治療方案對MDR/RR-TB患者QT是否延長的影響，旨在為貝達喹啉的安全使用提供臨床經驗和依據。

資料和方法

一、研究設計與研究對象

本研究隸屬我國貝達喹啉上市后Ⅳ期臨床研究，按照研究方案于項目納入周期內對就診于北京胸科醫院患者進行篩選。根據納入和排除標準，自2018年2月至2019年10月31日共納入符合條件的患者120例。

納入標準為：(1)表型或分子藥物敏感性試驗(drug susceptibility testing， DST)確診的MDR/RR-TB患者；(2)尚未開始耐多藥治療或已經開始治療但仍需進一步加強治療者；(3)年齡≥18周歲者；(4)按照WHO及我國耐藥結核病治療指南相關原則，根據患者DST結果及其既往治療史能夠組成有效方案者；(5)無呼吸衰竭、無心功能不全及有臨床意義的心律失常表現，心電圖顯示QTcF(按心率校正、采用Fridericia公式計算的QT值)[7]<450 ms 者；(6)在治療和隨訪期間能夠按照要求服藥，完成治療監測，并能及時向醫師報告不良反應的患者；(7)簽署知情同意書者。

排除標準為：(1)有高風險的心臟并發癥病史(如室性心律失常、近期心肌梗死等)者；(2)孕婦；(3)有貝達喹啉過敏史者。

剔除標準為：(1)出現由貝達喹啉引起的嚴重不良反應者，如過敏反應、肝功能損傷(氨基轉移酶升高伴隨總膽紅素升高大于2倍正常值上限、氨基轉移酶升高大于8倍正常值上限或氨基轉移酶升高大于5倍正常上限并持續2周以上)；(2)確定QTcF間期≥500 ms或具有臨床意義的室性心律失常者；(3)專家組認為不適宜繼續應用貝達喹啉治療者；(4)患者不能耐受背景治療方案，或調整后背景治療方案不能滿足3種確定敏感的藥品或4種可能敏感的藥品者；(5)治療過程中要求退出者。

收集入選患者的人口學及臨床數據，包括年齡、性別、身高、體質量(body mass index，BMI)、耐藥診斷類型等。

二、入選患者基線人口學特征

120例患者中，男85 例(70.8%)，女35例(29.2%)；中位年齡35歲(18～69歲)；BMI平均為21.60±3.93； MDR-TB患者51例(42.5%)，Pre-XDR-TB患者30例(25.0%)，XDR-TB患者39例(32.5%)，詳見表1。

三、治療方案

(一)治療方案制定

所有納入患者的治療方案由貝達喹啉和背景治療方案組成，背景治療方案的制定由首都醫科大學附屬北京胸科醫院結核科3名主任醫師依據WHO耐藥結核病治療指南的選藥原則，根據患者最近一次DST結果、既往用藥史及藥物耐受性情況并經集體討論后確定。背景方案中可選擇的藥品包括：左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺、環絲氨酸、氯法齊明、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、阿米卡星、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸鈉。依據可靠的DST結果，貝達喹啉與至少3種對患者分離菌株敏感的藥品聯合組成化療方案；而在缺乏可靠的DST結果時，貝達喹啉與至少4種可能對患者分離菌株敏感的藥品聯合組成化療方案。

(二)貝達喹啉的使用

1. 藥品一般情況：貝達喹啉通用名富馬酸貝達喹啉片(Bedaquiline Fumarate Tablets)，100 mg/片,由全球藥物機構(Global Drug Facility，GDF)捐贈，藥品批號：TMC18021A。

2. 服用方法：400 mg/次口服，1次/d，用藥2周；然后200 mg/次口服，3次/周(每次服藥至少間隔48 h)，用藥22 周；貝達喹啉治療總療程為24周。貝達喹啉治療滿24周時，由結核科3名臨床專家對患者治療效果和安全性進行評估，以確定是否需延長貝達喹啉使用時間以獲得最終治愈的患者，確定需要延長使用者，可服用貝達喹啉至36周。

(三)心電圖監測QTcF值變化

1. 心電圖監測頻率：除基線(患者使用含貝達喹啉的耐藥治療方案前1周內)檢測外，于治療后的第2、4、8、12、16、20、24周及完成貝達喹啉療程后12個月期間每12周監測1次心電圖。貝達喹啉使用24周后延長服用者，延長期間每4周監測1次。

2. 心電圖檢測設備：研究所用心電圖機為日本光電工業株式會社生產，型號為BCG-1500P，以50 mm/s紙速打印全程心電圖。

(四)QT延長定義與處理

QT延長指任一時間點QT絕對值≥500 ms(即QTcF≥500 ms)或較基線差值≥60 ms(即ΔQTcF ≥60 ms)。在貝達喹啉治療期間出現450 ms≤QTcF<500 ms或QTcF較基線時延長≥60 ms時，心電圖每周復查1次，直至恢復至450 ms以下或較基線延長<30 ms。QTcF≥500 ms(經重復心電圖檢查證實)時，停用貝達喹啉及其他可能引起QTcF延長的藥品，如氟喹諾酮類藥品及氯法齊明；停用上述藥品后每周復查1次心電圖，直至QTcF恢復至<450 ms，此時可恢復使用左氧氟沙星、氯法齊明治療，但不再恢復莫西沙星和貝達喹啉的使用。

四、統計學處理

五、倫理學與知情同意

本研究經首都醫科大學附屬北京胸科醫院倫理委員會討論并批準，所有納入研究的患者均簽署了知情同意書。

結 果

一、入選患者的基線QTcF值分析

120例患者基線QTcF平均值為(404.90±19.27) ms，按照年齡、性別、BMI及耐藥類型分組比較，QTcF值在組間分布差異的無統計學意義，見表1。

二、治療期間QTcF值動態變化及分析

(一)患者治療隨訪情況

自2018年2月至2019年12月，首都醫科大學附屬北京胸科醫院納入研究的120例患者中，87例已完成24周貝達喹啉使用，其中39例經專家會診后延長應用貝達喹啉至36周。完成貝達喹啉治療后的患者均依照研究方案進行定期隨訪，其中67例完成36周治療隨訪，53例完成48周治療隨訪，33例完成60周治療隨訪，26例完成72周治療隨訪。120例患者的治療方案中，除貝達喹啉外還同時使用至少一種其他可導致QT延長藥品者(包括左氧氟沙星、莫西沙星、氯法齊明)107例，占89.2%。

(二) 患者治療前后QTcF值的變化情況

1. QT延長的發生： 120例患者中，23例(19.2%)出現ΔQTcF≥60 ms，10例(8.3%)同時出現QTcF≥500 ms,其中 6例(5.0%)在應用貝達喹啉期間出現(1例12周時、1例16周時、3例20周時、1例28周時)，依據研究方案及時停用貝達喹啉及相關藥品。39例延長貝達喹啉使用至36周者，其中5例(12.8%)出現ΔQTcF≥60 ms且均發生于24周后，未出現QTcF≥500 ms的患者。所有患者在觀察期間均未出現室性心律失常。

2. 治療前后不同時間點QTcF值的變化： 120例患者QTcF值隨貝達喹啉使用時間的增加而逐漸增大。在使用貝達喹啉至第20周末時達到高峰[(425.45±9.27) ms]，且此前各監測時間點QTcF值與基線比較，差異均有統計學意義，見表2。之后QTcF值逐漸下降，完成貝達喹啉療程后繼續觀察12個月。在完成貝達喹啉療程后的6個月期間，心電圖QTcF平均值在第36周和48周分別為(419.10±31.38) ms和(419.60±27.74) ms，與基線比較差異均仍有統計學意義(治療36周末，t=3.698,P=0.000；治療48周末，t=2.79,P=0.007)。QTcF平均值在完成貝達喹啉療程后的6-12個月期間與基線比較差異無統計學意義[治療60周末，QTcF值為(409.70±19.60) ms(t=0.759,P=0.453)；治療72周末，QTcF值為(412.77±15.96) ms(t=2.051,P=0.051)]。

表1 不同年齡、性別、BMI、耐藥類型患者基線QTcF值的比較

3.心電圖QT延長相關因素分析:對120例患者資料的單因素分析結果顯示，心電圖QT延長僅與患者年齡(P=0.001)有關(表3)。進一步行多因素分析，以QT是否延長作為因變量，患者年齡、性別、BMI、耐藥類型及方案中是否含其他可致QT延長的藥品作為協變量，上述各分類變量界限值賦值見表4。≥45歲年齡組MDR/RR-TB患者出現心電圖QT延長的風險是18～<45歲年齡組患者的4.473倍(95%CI：1.614～12.401，P=0.004)(表5)。

表2 本組患者應用貝達喹啉及其療程結束后隨訪12個月期間QTcF值的變化

注a：治療時間指服用貝達喹啉藥品首劑日期算起

表3 本組患者出現QT延長(QTcF≥500 ms和/或QTcF≥60 ms)的單因素分析

注a：采用Fisher精確概率檢驗

表4 logistic回歸分析變量賦值表

表5 本組患者出現QT延長的logistic回歸分析結果

討 論

WHO[1]估算2018年我國MDR/RR-TB發病數約6.6萬例，占全球估算發病數的14%，居全球MDR-TB高負擔國家第二位；MDR/RR-TB治療成功率為52%，略低于全球平均水平。貝達喹啉是一種二芳基喹啉類藥物，通過抑制分枝桿菌5′-腺苷三磷酸合成酶發揮抗菌及殺菌作用，是近40多年來第一個全新機制的抗結核藥品。圍繞貝達喹啉開展的包括替代注射劑、縮短療程及不同方案組合的探索性研究不斷涌現[8-10]，薈萃研究顯示[11]含貝達喹啉方案治療的耐藥結核病患者治療成功率可達69.3%(95%CI：59.7%～78.2%)。依據抗結核新藥貝達喹啉在各國應用獲得的循證證據，其地位由WHO耐藥結核病指南中D組(非核心藥品)躍居至A組(核心藥品)[2]。中國患者對貝達喹啉的可及得益于抗結核新藥引入和保護項目，也正由于該項目的實施，中國在WHO 2019年年度報告的新藥使用國中首次被標記為綠色。貝達喹啉為耐藥患者治療成功帶來希望同時，需要警惕該藥的不良反應，即引起QT延長。一項包含1303例患者的薈萃分析結果顯示[5]，貝達喹啉臨床使用中QT延長的發生率為10.6%，0.9%的患者因QT延長而停用貝達喹啉。

心電圖QT間期是指QRS波群起點至T波終點的時間間隔，其反映了心室肌動作電位去極化和復極化的全過程[12]。QT是否延長取決于幾個因素，包括性別、心率、心律，以及患者的生理和代謝狀態等[13-14]，其中對QT影響的主要因素是心率。因此，本研究檢測值采用QTcF。當QT延長時，左心室更容易受到早搏的影響(即去極化后的早期)，從而發生尖端扭轉型室速(TdP)。TdP往往致心率達160～240次/min，且出現心悸、頭暈、氣短、暈厥等癥狀，常常在很短的時間內發展為心室纖顫，造成心臟性猝死。而絕大多數的TdP患者都發生在QTcF值超過500 ms的患者中[15-17]。國外研究表明，除貝達喹啉外，其他抗結核藥品如氟喹諾酮類、氯法齊明和大環內酯類，也會導致QT延長[5,18-19]，而莫西沙星較其他氟喹諾酮更易導致QT延長[20]。

本研究對120例患者在貝達喹啉使用前、使用期間及貝達喹啉療程結束后12個月期間監測QTcF值變化。未使用含貝達喹啉方案治療基線時的QTcF值在不同年齡、性別、體質量指數和耐藥類型組別間的差異無統計學意義。已知貝達喹啉的平均半衰期為5.5個月[21]，本研究結果顯示隨著貝達喹啉應用時間的增加，QTcF值逐漸增大。貝達喹啉療程結束后6個月期間QTcF值仍顯著高于基線值，考慮與貝達喹啉的半衰期有關。

按照研究方案，依據患者既往治療史和最近DST結果給予個體化方案治療，多數(107例，占89.2%)患者同時使用了貝達喹啉及至少1種可引起QT延長的抗結核藥品。本研究中23例(19.2%)患者出現QT延長，其中10例(8.3%)同時伴有QTcF≥500 ms和ΔQTcF≥60 ms，且6例于貝達喹啉使用期間出現QT延長，而因此停用貝達喹啉及相關可致QT延長的藥品。所有患者在觀察期間均未出現室性心律失常，未出現TdP。WHO[11]薈萃多國應用貝達喹啉治療耐藥結核病研究，發現QTcF≥500 ms平均發生率為4.7%，其中來自對法國患者的研究顯示該發生率高達17.8%；ΔQTcF≥60 ms平均發生率為14.8%，來自對阿美尼亞及格魯吉亞患者的研究顯示該發生率分別高達38.7%和26.7%。不同國家在應用含貝達喹啉方案治療耐藥結核病過程中QT延長的發生率不同，可能與患者納入標準、患者并發心血管疾患、背景方案組成及種族間差異有關，尚需做進一步研究證實。李鳳麗等[22]的研究顯示，在MDR-TB患者中應用含莫西沙星和克拉霉素方案治療時QT延長的發生率為22.2%，而含左氧氟沙星的治療方案其發生率僅為6.3%。

來自韓國的研究發現，使用1種、2種及3種可致QT延長的藥品相應的QT間期增加值分別為27.0、30.1和40.3 ms，但QT延長與使用可致QT延長藥品的數量無相關性[23]，與本研究的結果一致。一項比較QT延長者與未延長者的回顧性研究[24]表明，年齡及心率與ΔQTcF≥60 ms顯著相關；我們的研究亦發現QT延長與年齡顯著相關，45歲及以上患者易出現QT延長。近來，關于另外一種可引起QT延長的抗結核新藥德拉馬尼與貝達喹啉聯合使用時對QT間期影響的研究頗受關注。Olayanju等[25]比較含這2種新藥的方案與僅含貝達喹啉方案進行治療的研究顯示，德拉馬尼與貝達喹啉聯用會延長患者的QT間期，且顯著提高出現ΔQTcF≥60 ms患者的比例，但未見患者出現心臟相關癥狀或出現QTcF≥500 ms者，表明可致QT延長藥品聯用雖然會導致患者的QT延長，但發生嚴重心臟事件的概率很低，提示這些藥物在治療MDR/RR-TB時聯合使用是比較安全的，但需加強心電圖監測；該研究亦發現年齡增加是發生QT延長的獨立危險因素，與本研究發現一致。此外，已知電解質紊亂如低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥通過直接作用于心臟傳導系統的離子門控通道可提高QT延長的風險[26]，但是本研究在觀察期內的患者均未出現上述情況。

WHO[2]整合版耐藥結核病治療指南將莫西沙星、貝達喹啉和氯法齊明列為MDR/RR-TB治療的首選及次選藥物，然而根據CredibleMeds.org(該網站由美國FDA授權，以提供在線資源促進全球藥品安全使用為宗旨，其數據庫中以權威公布的可致QT延長的藥品清單而著稱)，莫西沙星為明確會造成TdP的藥品，貝達喹啉與氯法齊明為可能會造成TdP的藥品，因此聯合使用這些藥品治療MDR/RR-TB時，對于患者QT延長問題要引起重視，充分評估治療方案的獲益和風險，并主動進行藥品的安全性監測，以提早發現可能發生心臟事件的風險因素并采取對應措施，以保障患者用藥安全。根據上述研究者在臨床中獲得的經驗，建議對于應用貝達喹啉的患者，應該密切監測心電圖直至貝達喹啉療程結束后6個月。治療過程中若出現患者QTcF≥450 ms，需每周進行心電圖復查，直至QTcF降至450 ms以下。如果出現QTcF≥500 ms，需在2 h內進行心電圖復查；若QTcF<500 ms，可繼續應用貝達喹啉；若仍≥500 ms，需停用貝達喹啉，且同時停用可能導致QT延長的其他藥物，如氯法齊明、莫西沙星、左氧氟沙星。后者情況下應該當QTcF處于450～500 ms之間時，可試著加用左氧氟沙星，氯法齊明，但不再建議應用莫西沙星。一旦出現TdP，需與心內科醫師密切合作，進行心臟除顫。

本研究還存在以下不足之處：(1)由于該研究為前瞻性研究，部分患者尚未完成貝達喹啉及整個耐藥化療方案的治療療程，更多時間點的QTcF檢測值及相關資料仍在收集中；(2)QT延長的影響因素較多，除使用可致QT延長的藥物外，電解質紊亂、既往心臟疾患、甲狀腺功能異常及低蛋白血癥等均可能是影響因素，但本研究在設計之初未能包含相關的全部因素；(3) 本研究未設置不含貝達喹啉的對照組，因而無法獲得單純由貝達喹啉導致QT延長的影響因素。

志謝本院流行病學研究室康萬里老師對本研究統計學處理進行了悉心指導。