哺乳動物自噬的調(diào)控因素

齊心思

摘 要：自噬對于哺乳動物來說是保證機體正常運行的重要過程，其工作機理是通過溶酶體對老舊細胞以及多余蛋白質(zhì)的降解從而使細胞能夠正常代謝，從而使機體內(nèi)部運轉(zhuǎn)達到平衡。哺乳動物的自噬可以分為大自噬、小自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬三種，而且其發(fā)生過程的分子機制都較為復(fù)雜。本文通過相關(guān)資料對哺乳動物自噬的相關(guān)調(diào)控因素進行羅列綜述，以便參考。

關(guān)鍵詞：哺乳動物;自噬;調(diào)控因素

1 緒論

自噬過程的本質(zhì)就是溶酶體對錯誤、多余的蛋白質(zhì)以及老舊、受損的細胞器進行充分的降解。細胞內(nèi)的自噬過程分為大自噬、小自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬三種，本文主要研究的是哺乳動物中最常見的自噬過程——大自噬。自噬過程會收到多種調(diào)控因素的影響，比較常見的原因有：DNA損傷、缺氧、缺乏生長因子等。自噬過程的主要作用有提供生物大分子和能量、消除細胞內(nèi)的有害物質(zhì)，從而保證細胞內(nèi)部的正常運轉(zhuǎn)以及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。自噬是能夠影響生物機體生理和病理過程的重要因素，通常情況下是一種保護機制。重要的是，細胞對于癌癥發(fā)展的各個階段都有著極大的影響，癌癥初期時，通過分解細胞內(nèi)的有害蛋白質(zhì)起到對癌癥的抑制作用;在癌癥的發(fā)展過程中，自噬過程所分解的生物大分子和能量即為腫瘤發(fā)展所用，同時抵御治療過程中的藥物正常發(fā)揮作用，促進腫瘤的發(fā)展。自噬除了在哺乳動物體內(nèi)起降解作用，同時影響哺乳動物的分泌過程。

2 自噬的調(diào)控因素

2.1 營養(yǎng)和生長因子缺乏

此因素對于自噬過程的主要影響途徑是影響兩種信號（mTORC1和5′-腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK））的傳導(dǎo)過程。正常情況下通過mTORC1對各種上游營養(yǎng)途徑的整合、調(diào)控等，從而達到對細胞增殖、存活、生長、代謝過程的控制。mTORC1被氨基酸激活的過程中會有中間產(chǎn)物hVps34的產(chǎn)生。結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物1以及結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物2形成的TSC1/2能夠影響mTORC1的激活過程，當(dāng)生長因子不夠時不能對該復(fù)合物起到很好的抑制作用，從而影響自噬過程的信號激活。

AMPK是能夠?qū)δ芰科鸬秸{(diào)控作用的感受能量變化的重要物質(zhì)。細胞內(nèi)葡萄糖不能滿足正常使用時會激活A(yù)MPK從而引起自噬上調(diào)。是因為當(dāng)能量較低的時候，AMP/ATP之間的比率上升，影響細胞的自噬過程。

此外，營養(yǎng)和生長因子缺乏的情況下的自噬和轉(zhuǎn)錄水平有密切的關(guān)系。當(dāng)細胞能量較為缺乏時，會加強自噬過程中基因的表達水平以及溶酶體基因的表達。同時在饑餓條件下，PPARα（能夠促進自噬的受體）和FXR（對自噬起抑制作用）會競爭啟動子的位點對自噬過程進行調(diào)節(jié)。

2.2 低氧

低氧環(huán)境下會對自噬過程起到上調(diào)作用。在條件下會促進蛋白3（BNIP3）和BNIP3樣蛋白（BNIP3L）的表達而對自噬過程起促進作用。同時，低氧環(huán)境能夠影響到AMPK（中心壓力感受器）對mTOR的負向調(diào)節(jié)的過程，從而對自噬過程產(chǎn)生影響。

2.3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激調(diào)控因素對自噬過程的調(diào)控主要通過常見的具有高反應(yīng)的含氧活性介質(zhì)，例如超氧陰離子（O2）、過氧化氫（H2O2）、羥自由基（HO）、一氧化氮（NO）等，這幾種活性介質(zhì)對自噬過程的作用機制各有不同。H2O2是對mAtg4活性位點的81位半胱氨酸殘基進行氧化從而使其失去活性，從而達到阻斷mAtg4吞噬小泡膜上的LC3的脂化過程的目的。氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠激活JNKs與cJun-N端的結(jié)合，從而上調(diào)Beclin1的表達水平。

2.4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對自噬過程的調(diào)節(jié)作用是通過影響未折疊蛋白反應(yīng)等過程來實現(xiàn)的。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累了較多未折疊蛋白時，會激活UPR效應(yīng)分子蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶，進一步的引發(fā)自噬相關(guān)蛋白的產(chǎn)生，從而上調(diào)自噬過程。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)中對自噬的調(diào)控還可以是肌醇必須酶1（IRE1）對JNK信號通路的激活，誘發(fā)胞漿內(nèi)鈣離子含量的增加，激發(fā)AMPK，進一步上調(diào)自噬水平。

2.5 DNA損傷

常見的引發(fā)DNA損傷的過程有化學(xué)治療劑、紫外線輻射、電離輻射等，這些都是對自噬過程的調(diào)控因素。DNA損傷會直接觸發(fā)腫瘤抑制因子的活性，致使抑制因子p53轉(zhuǎn)錄水平的上調(diào)以及自噬相關(guān)基因的表達，相關(guān)基因包括有編碼溶酶體蛋白損傷相關(guān)自噬調(diào)節(jié)蛋白（DRAM）以及一些核心Atgs。

2.6 電離輻射

IR是臨床醫(yī)療中治療惡性腫瘤的常見手段，經(jīng)查閱資料發(fā)現(xiàn)IR對于哺乳動物的細胞自噬有誘導(dǎo)作用。通常情況下，自噬是細胞自身的一種保護機制，在細胞中加入自噬抑制劑或者其他對細胞自噬有抑制作用的藥物或基因等會提高放療時的敏感性。但是，在某些細胞系中，誘發(fā)其自噬作用同樣能夠提升對放療的敏感程度，該情況下細胞的自噬就不再是一種保護作用，而是同細胞毒素一樣了。

2.7 免疫系統(tǒng)的激活

自噬過程與免疫過程是息息相關(guān)的，相關(guān)免疫分子以及其他免疫過程例如：抗菌免疫防御、炎癥、獲得性免疫等都會對免疫有調(diào)節(jié)作用。有相當(dāng)一部分的自噬調(diào)節(jié)介質(zhì)已經(jīng)被證明了，例如Toll樣受體、白介素1β、白介素-6、干擾素等。同時被證明的自噬抑制劑有白介素10、白介素13，通常情況下白介素-4對自噬過程是有抑制作用的，但是近期有研究表明，它能夠?qū)細胞的自噬過程起到誘導(dǎo)作用。

2.8 抑癌基因p53

通常情況下，抑癌基因p53分布在細胞質(zhì)和核內(nèi)。核內(nèi)抑癌基因的作用是作用于自噬過程中多個相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，或者是通過參與到mTORC1的調(diào)節(jié)從而上調(diào)自噬水平。細胞質(zhì)抑癌基因發(fā)揮作用的過程是抑制mTORC1的活性，從而達到抑制自噬過程的目的。

2.9 表現(xiàn)遺傳修飾和信使RNA沉默

除了上述能夠影響自噬過程的調(diào)控因素外，遺傳基因和mRNA對自噬過程同樣有介導(dǎo)作用。相關(guān)資料顯示，自噬過程中，組蛋白第16位賴氨酸乙?；磉_下調(diào)與自噬基因的表達降低有一定的關(guān)系。

3 小結(jié)與展望

細胞自噬是一個保守的過程，細胞自噬對于維持細胞內(nèi)部平衡穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境有極大的影響作用，與某些病理過程息息相關(guān)。目前相關(guān)領(lǐng)域?qū)τ诩毎允傻倪^程及作用了解也更加深入，對細胞的自噬進行詳細的研究可以對免疫性疾病起到預(yù)防和控制的作用，在細胞自噬的研究方面要對其作用機制以及調(diào)控方式進行更為深入的了解。

參考文獻：

[1]劉文玲，賀修勝.哺乳動物自噬的調(diào)控因素[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2019，47（03）：333-336.

*通訊作者：黃華，北京工業(yè)大學(xué)。