《藥物臨床試驗質量管理規范》需求的臨床試驗信息化管理探討

郭作兵 昝瑩

[摘要]藥物臨床試驗信息化管理對臨床試驗數據和質量的控制起著至關重要的作用。國內臨床試驗資料數據的“紙質化”，是導致臨床試驗效率低、質量難控制和精力浪費的重要原因。通過探討藥物臨床試驗機構研究者資質、立項審查和試驗經費的電子信息化管理以及臨床試驗流程中的受試者、試驗藥品、生物樣本、臨床試驗數據電子信息化管理的需求，促進國內臨床試驗中電子化數據管理系統的開發和應用，為構建符合國內《藥物臨床試驗質量管理規范》需求的臨床試驗信息化管理系統提供支持。

[關鍵詞]藥物臨床試驗質量管理規范;臨床試驗;數據;信息化;臨床試驗管理系統

[中圖分類號] R951? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）5（b）-0175-03

Discussion on clinical trial management system for Good Clinical Practice requirements

GUO Zuo-bing? ?ZAN Ying

Office of the Institute of Clinical Drugs Trials， Peking University Care Luzhong Hospital， Shandong Province， Zibo? ?255400， China

[Abstract] The drug clinical trial management plays a crucial role in the control of clinical trial data and quality. The “paper quality” of clinical trial data is an important reason for the low efficiency， hard quality control and energy waste of clinical trials. By exploring the qualifications of researchers in drug clinical trial institutions， electronic information management of project review and trial funding， and the need for electronic information management of subjects， test drugs， biological samples， and clinical trial data in clinical trial procedures， the development and application of the electronic data management system in China provides support for the construction of the clinical trial management system that meets the domestic GCP requirements.

[Key words] Good clinical practice; Clinical trials; Data; Informatization; Clinical trial management system

規范的藥物臨床試驗操作流程和數據管理是實現高質量臨床試驗的必要條件。藥物臨床試驗信息化管理對臨床試驗數據和質量的控制起著至關重要的作用。我國在2003年發布了《藥品臨床試驗質量管理規范》（Good Clinical Practice，GCP），2016年發布了《臨床試驗數據管理工作技術指南》和《臨床試驗的電子數據采集技術指導原則》。雖然我國對臨床試驗數據管理做出了規定，但目前研究機構從臨床試驗立項啟動、數據采集、病例報告表（case report form，CRF）生成、總結報告完成等環節多采用紙質記錄模式，使得試驗環節和數據管理方面存在諸多問題。臨床試驗大量資料數據的“紙質化”，造成了國內臨床試驗效率低、試驗數據質量難保證和人力、財力的浪費。因此改革我國傳統的臨床試驗管理模式已成為提高藥物臨床試驗質量的必然要求。

國外在臨床試驗信息化管理方面已經發展多年，開發了多款臨床試驗管理軟件，例如：Clinsource公司開發的TrialXS，是一個集成臨床研究軟件;Infer Med公司的MACRO是臨床試驗電子數據采集（EDC）系統;Oracle公司開發的Oracle Clinical是一款醫療數據管理系統;Phase Forward公司開發的Clintrial是藥物臨床試驗數據采集分析系統[1]。國際上已有的電子化管理系統雖然相對規范，但國內各醫院和科研院所存在系統分割、業務流程不統一、信息系統孤島等問題，導致國外軟件在國內使用中存在兼容性不夠，并且價格往往較高，不易推廣[2]。國內已開發并應用了部分臨床試驗數據管理系統，但存在諸多問題，比如數據的錄入過程不方便、用戶體驗缺乏人性化、界面粗糙、電子病例報告表（eCRF）設計可重復性不高、系統的擴展性和兼容性不夠、不能滿足大數據管理和分析的要求、沒有經過嚴格的驗證監管、不符合國際臨床數據標準化的要求等。因此積極推進設計一款符合我國國情的臨床試驗信息化管理系統（clinical trial management systems，CTMS）勢在必行。CTMS在構建和功能需求設置探討如下。

1藥物臨床試驗機構管理需求

1.1研究者資質管理

確保參與試驗人員具有相應資質且經過培訓是控制臨床試驗質量的首要因素[3]。藥物臨床試驗機構和申辦方需要查閱授權表，多次核對研究人員GCP培訓資質工作權限。使用CTMS對研究人員權限信息化管理，方便快捷。當試驗中需要增加新的研究者時，主要研究者只需要通過系統完成授權。CTMS與研究人員的電子簽名相結合，電子簽名與授權相結合，實現臨床全流程的權限和追蹤管理。

1.2審查流程管理

目前申辦者向臨床試驗機構提交的資料雖然有電子資料，但多以紙質材料為主。藥物臨床試驗機構辦公室（簡稱機構辦）同時監管所有科室多項臨床試驗，難免會因人員有限，出現接收、審閱、反饋不及時，延緩試驗進程，降低審查效率。CTMS實現立項和倫理審查的在線申請，受理、審查、決議等流程電子程序化[4]，既取代大量審查過程中的紙質文件，又可以提高臨床試驗審批效率。

1.3試驗經費管理

臨床試驗經費是開展藥物臨床試驗活動的重要條件，是藥物臨床試驗賴以進行的重要物質基礎之一[5]。因為臨床試驗檢查和檢驗項目是免費的，試驗結束后，需申辦方、研究者、機構辦各方人員反復核算，增加工作量。臨床試驗過程涉及的每個流程定價信息都在CTMS中預先設置，方案執行過程是一個經費使用的過程，系統可以根據執行情況自動計算應付費用，也可以計算受試者補償費和研究人員勞務費，CTMS確保費用核算快速而準確。

2臨床試驗流程管理需求

2.1試驗流程整合

在傳統的紙質試驗流程中，一般先由醫生從受試者處采集必要的信息記錄在原始紙質病歷上，經臨床研究協調員（clinical research coordinator，CRC）謄抄到CRF或轉錄到eCRF中;數據管理人員基于已錄入完成EDC系統進行數據管理，以供后續統計分析[6]。這樣各部門間相對獨立的工作方式使得整個試驗流程被分割，尤其是對于多中心的研究，研究過程中各個環節實時的信息交流、數據核查監管難以實現，出現人為的偏差時難以及時有效處理。CTMS應能夠與醫院信息系統（hospital information system，HIS）、實驗室信息管理系統（laboratory information management system，LIS）等系統的接口對接，電子數據采集后端錄入變成了前端床邊數據采集，系統自動生成eCRF和供統計分析的SAS數據包，無需人工錄入，實現遠程質控和管理臨床試驗數據。

2.2受試者管理

Ⅰ期臨床試驗受試者主要招募的是健康成年人。部分受試者為順利入組，篩選時有違規行為，例如冒用他人身份、代做胸片、代采血等。由于Ⅰ期臨床試驗過程，病房是封閉的，觀察時間長的項目，受試者會感到無聊、煩躁，導致依從性降低[7]。有的臨床試驗為避免交叉感染，受試者不允許去其他病房，受試者依從性差影響試驗。基于上述情況，CTMS 應能夠在篩選過程的各個環節通過身份識別，檢查有無重復參加試驗、身份信息真假等[8]。還可以通過腕帶掃描等信息確保各項檢查數據與受試者信息關聯。

受試者隨訪管理中，如果受試者訪視超窗頻率高，會對試驗結果判定造成影響，降低試驗質量。部分試驗可能短時間入組人數多，隨訪時間長，研究者或者CRC通過人工計算受試者的訪視時間，耗時又易出錯，導致受試者訪視超窗。在信息化系統中，試驗開始時，研究者可提前設置好訪視的周期，當有受試者入組信息進入系統時，可自動計算該受試者隨訪時間，并給予相應提醒[9]。

2.3試驗用藥品管理

試驗用藥品管理是藥物臨床試驗管理的核心，流程主要涉及入庫、庫存管理、發放、回收[10]。在藥物的入庫過程中，人工操作效率低，需要手工填寫各種紙質文件，記錄缺失或錯誤難以避免。庫存管理采用人工盤點效率低，工作量大，費事且繁瑣。研究進行期間，還有可能因人為核對不仔細導致藥物發放錯誤。使用CTMS，接收試驗用藥物時，將其批號、數量、效期等基本信息錄入，還可以上傳藥物運輸途中和儲存管理過程的溫濕度監控記錄。庫存管理過程中可實時監控藥物現狀，如遇效期將近或數量不足等情況及時給予提醒。藥物發放時研究者打印電子處方并簽字，藥品管理員的人機核對，減少人為錯誤。通過該系統使藥物入庫、盤點、發放、回收等步驟迅速而準確，且整個藥物流通過程在監控之中，能夠及時發現問題并得到相應處理。

2.4生物樣品管理

Ⅰ期臨床試驗涉及生物樣本的采集。依照試驗方案嚴格執行采樣、預處理、分裝、暫存、轉運、檢測等環節。傳統的樣品采集工作是由人工來核對采集管、凍存管和受試者信息。采血時要在規定時間完成操作，并且需要人為提醒時間。數據記錄和轉抄都是手工完成，這對試驗相關人員操作的精準度、熟練度和配合程度要求極高，尤其是樣本采集較密集的時間段內，每個步驟都做到精準把控相對困難[11]。CTMS應該能借助標簽等自動核對受試者信息、根據給藥時間自動計算采血時間并語音提示，研究護士采血時能夠通過系統精準記錄當時狀況。樣品交接、離心、分裝、轉移、暫存等步驟按照預先設置的時間順序完成，當出現違反設定操作時，CTMS能語音提示。電子化系統會降低出錯率，防止遺漏環節，精確追蹤全程，優化實驗人員的配置，提高方案依從性和試驗效率。

2.5角色安全管理

藥品注冊的審評審批主要是依靠臨床試驗數據報告，所以臨床試驗的數據必須真實。新藥從基礎研究開始到獲得審批上市，歷時長且花費高，其中用于臨床試驗大概占據70%的研發時間及費用[12]。紙質CRF和一些數據庫系統缺少可靠的保護措施，接觸人員有意或者無意改動了數據，均會影響數據真實性。臨床試驗電子化信息系統有人員權限管理，操作中可以通過賬號、指紋識別、電子簽名等技術實現授權操作，并留痕，保證操作的合規性和數據的安全性[13]。CTMS通過角色授權實現機構辦管理臨床試驗、研究者完成試驗、申辦方在線瀏覽試驗進程和遠程監查。

2.6對接醫院信息系統

臨床試驗中很多篩查和安全性指標由醫院的HIS、LIS、醫學影像存檔與通訊系統（picture archiving and communication systems，PACS）等系統提供。目前國內絕大部分EDC系統是與醫院的其他系統彼此相互獨立，受試者相關的檢驗檢查數據需要試驗結束后手動謄抄到CRF或其他報告中，費時費力，增加出錯概率。實現CTMS與HIS、LIS等系統的數據對接，大量臨床數據采集工作將實現自動化，避免二次化重復錄入，保證臨床試驗原始數據的準確性和嚴謹性[14]。受試者合并用藥和不良事件也可以通過系統查詢。

3 GCP數據管理需求

多中心臨床研究，持續時間長，紙質的CRF表等文件在轉運、保存、核查等過程中容易遺失，影響數據完整性。由于人工謄抄CRF表工作量大，筆跡識別不清等，容易出錯，影響數據準確性。數據核查時，紙質CRF表存在問題時還需要與原始記錄核對，效率低下。各試驗研究中心匯總數據傳輸不同步，獲得數據時效性差，數據管理費用高。eCRF能最大限度保留現有的工作習慣[15]并提高臨床試驗效率和質量。CTMS應具有人性化的錄入界面，當輸入內容不符合設置屬性要求時及時提醒，且錄入兩次數據應相對獨立，系統能識別兩次數據輸入，進行自動校驗，出現不同時能生成變量列表以供相關人員核查。所有修改的數據和原數據以及修改人、修改日期、原因等都應作為痕跡自動保存在計算機自動生成的文件里，該文件不能修改[16]。審核人員通過CTMS可以溯源數據并查詢到數據處理的痕跡。CTMS應建立與Med DRA醫學辭典和世界衛生組織藥物詞典等的對接，以與國際通用標準接軌。系統應能從eCRF自動產生臨床試驗數據庫，同時可將需要分析的數據導出到統計分析系統中。

我國的GCP對臨床試驗數據管理提出了一些原則要求，但我國在藥物臨床試驗信息化管理方面程度不高，臨床試驗數據管理質量良莠不齊，進而影響到新藥有效性和安全性的客觀科學評價。國內臨床試驗中電子化數據管理系統的開發和應用尚處于起步階段，希望通過對臨床試驗過程信息化管理的探討，為建立符合國情、滿足GCP要求的臨床試驗信息化管理系統提供支持。

[參考文獻]

[1]李喬.藥物臨床試驗信息一體化管理探討[J].現代商貿工業，2019，（20）：105-106.

[2]王瑾，汶柯，王睿，等.臨床試驗電子數據采集系統的國內外現狀和發展[J].解放軍藥學學報，2013，29（4）：382-386.

[3]孫雪，宋浩靜，郭彩會，等.信息化系統對藥物臨床試驗質量的影響[J].中南藥學，2019，（6）：937-940.

[4]程曉華，陳爽，呂農華，等.基于提高臨床試驗管理效率的全流程信息化管理系統研發探討[J].中國臨床藥理學與治療學，2015，20（3）：335-337.

[5]王瓅玨，范華瑩，謝振偉，等.加強藥物臨床試驗經費管理提高藥物臨床試驗質量[J].中華醫學科研管理雜志，2019， 32（2）：143-145.

[6]姚賀之，李睿，高蕊，等.Ⅰ期藥物臨床試驗電子化管理系統芻議[J].中藥新藥與臨床藥理，2019，30（5）：630-633.

[7]張蓋.基于RFID和云計算的臨床試驗藥品和受試者管理系統的設計和實現[D].成都：成都中醫藥大學，2017.

[8]李婷，劉淑芹，柳艷平，等.規范生物等效性試驗中受試者管理提高臨床試驗質量的措施[J].中國醫院藥學雜志，2019， 39（15）：1582-1585.

[9]包洪，苗里寧，付秀娟.醫院藥物臨床試驗質量監控信息化管理的實踐與思考[J].中國醫院管理，2012，32（12）：59-60.

[10]劉敏怡.醫院臨床試驗藥物規范化管理的實施[J].現代醫院，2019，19（6）：791-793.

[11]畢國放，鄭俊杰，胡錦超，等.Ⅰ期臨床試驗的信息化管理系統應用[J].中國臨床藥理學雜志，2019，35（3）：300-302.

[12]周洲，賈晉斌，羅朝霞，等.新藥臨床試驗過程中的項目管理[J].中國醫藥生物技術，2007，2（4）：314-316.

[13]范儒澤.多中心藥物臨床試驗管理信息系統的開發與應用[D].廣州：廣東工業大學，2013.

[14]劉陽，趙珊珊，李怡文，等.基于HIS建立藥物臨床試驗信息管理系統的設計[J].中國數字醫學，2019，14（7）：112-114.

[15]蔣志偉，夏結來，李嬋娟，等.基于結構化病例報告表的EDC構建策略[J].中國新藥雜志，2009，18（23）：2199-2204.

[16]余敏，劉巧，蔡學琪，等.藥物臨床試驗管理系統在臨床實踐中的應用效果[J].臨床醫學研究與實踐，2019，4（25）：185-186.

（收稿日期：2019-11-01? 本文編輯：孟慶卿）