腸道菌群失衡與帕金森病的關系

王宇辰　劉婷婷　車暮雪　張超越　江小華

關鍵詞 腸道菌群;帕金森病;α-突觸核蛋白

中圖分類號? R742.5? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2020）10-026-04

帕金森?。≒arkinson's disease， PD）是一種多發于中老年人的神經退行性疾病。其主要病理特征包括大腦黑質多巴胺（Dopamine， DA）神經元凋亡以及α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）異常聚集并沉淀形成包涵體，即路易小體（Lewy bodies， LBs）。最近的研究發現，腸道菌群失調可能會致使α-syn發生錯誤折疊，并通過腸-腦軸影響各級神經系統[1]，且臨床研究發現PD患者的腸道功能障礙要早于運動癥狀的出現[2]。因此，腸道菌群失調可能是PD潛在的致病因素。本文就腸道菌群和PD的相關性以及可能作用機制進行綜述，為PD的早期診斷和治療提供新的思路。

1 帕金森病

2015 年，國際帕金森和運動障礙學會新定義PD 具有以下特征，即以運動障礙為主，左旋多巴治療有效，伴隨非運動癥狀，并缺乏其他疾病表現[3]。胃腸動力障礙是PD患者最常見的非運動癥狀之一，約59%的PD患者在發病過程中出現胃腸道癥狀。流行病學研究顯示，PD患者常出現胃動力減弱、便秘等胃腸癥狀，且時間比運動癥狀提前12～18年[4-5]。

PD典型的病理特征是黑質DA神經元變性凋亡和可溶性α-syn在錯誤折疊的狀態下變為不溶性蛋白纖維并聚集成嗜酸性路易小體。α-syn是一種由140個氨基酸殘基組成的神經細胞蛋白，可以在中樞神經系統（Central nervous system， CNS）中充分表達，參與黑質多巴胺合成的調節，但功能尚不完全清楚[6]。α-突觸核蛋白單體、寡聚體、片狀體和桿狀體等蛋白顆?？纱┩秆X屏障，在中樞神經系統或機體其他組織、器官如唾液腺中傳播、擴散[7-8]。

2 腸道菌群

哺乳動物體內的腸道存在大量微生物群落，其基因總數是人體基因組的100倍以上[9]。腸道菌群的結構組成較為復雜，主要由厚壁菌、擬桿菌、放線菌、變形桿菌4 種門類的菌群組成。

近年來發現，宿主腸道菌群紊亂與多種CNS疾病存在因果關系。在正常生理情況下，胃腸道是人體最大的貯菌庫和內毒素池，腸道菌群數量眾多、種類豐富，參與營養物質的消化和吸收，維持腸上皮屏障的完整性，促進并維護免疫系統的正常發育和活動等，對人類的健康至關重要[10]。腸道菌群與宿主存在著共生關系，正常情況下，腸道的益生菌和致病菌處于動態平衡，在某些理化因素、細菌病毒感染及藥物等因素下，機體的腸道微生態失衡，導致腸道細菌移位（bacterial translocation，BT）。腸道菌群組成和比例的改變可導致腸屏障功能和腸道滲透性的改變，這不僅影響胃腸道上皮細胞和免疫系統的功能，也會造成腸道神經系統（enteric nervous system，ENS）的改變[11]，包括腸神經元和神經膠質細胞。

來自加州理工學院的科學家們首次證實腸道細菌和PD之間的功能聯系[12]。帕金森病患者中腸道菌群結構失衡，其中一個明顯特征是調節產生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）的菌屬豐度減少，另一個明顯特征是條件致病菌的增加。布勞特菌屬、糞便菌屬等是產生丁酸的菌，丁酸作為一種SCFA可以保持腸道上皮的完整性、調節腸內免疫應答反應、降低DNA氧化損傷，被認為是腸道黏膜的生長誘導劑和炎性抑制劑[13]，其顯著減少會導致腸道屏障被破壞和通透性增加，腸道細胞與細胞毒素接觸增多，通過分子模擬機制與免疫炎性機制啟動α-syn的錯誤折疊和聚集，可能成為誘發帕金森病病理改變的因素之一[14-15]。趙程等[16]研究表明，PD患者中格蘭陰性菌豐度顯著高于正常對照，提示PD患者腸道細菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平較高。LPS是Toll樣受體（Toll-like receptors， TLRs）識別病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）的主要配體，可與微量蛋白質構成內毒素，從而引起機體的炎癥反應。

3 腸-腦軸

3.1 腸-腦軸的構成

腸-腦軸是腸道和中樞神經系統間存在的一個雙向功能交流的途徑，涉及了腸道和中樞神經網絡、內分泌機制、免疫系統、腸粘膜屏障和血腦屏障等通路[17]。臨床上，PD患者腸-腦軸的失調可以導致焦慮癥、抑郁癥、便秘和腸道炎癥等PD非運動性癥狀[18]。在動物實驗中，魚藤酮誘導的PD模型在中樞系統病變前出現了胃腸道功能紊亂的癥狀[19]。此外，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導的PD模型不僅黑質多巴胺神經元凋亡，而且在腸道酪氨酸羥化酶陽性神經元數目減少[20]。因此，腸-腦軸是腸道和大腦之間的重要聯系，在調節腸道和大腦的各功能方面起著關鍵性的作用。

3.2 α-syn在腸-腦軸中的表達

近期研究表明，α-syn不僅在CNS充分表達，而且廣泛地表達于腸道神經系統（enteric nervous system， ENS）。大量研究表明，腸道菌群失調可能會引發α-syn發生錯誤折疊，并且通過腸-腦軸逆行傳播從而影響各級神經功能[21-23]。Devos等[24]在PD患者的結腸活組織檢測中觀察到小膠質細胞活化，以及多種促炎因子的表達水平提高，從而推測腸道菌群及其代謝產物使腸道壁通透性增加，致使炎性反應和應激反應增強，使得腸道中α-syn聚集沉淀并產生了路易小體病變，從而導致腸道神經受損。此外，Holmqvist等[25]通過大鼠體內的α-syn標記測定發現α-syn以不同的形式通過迷走神經從腸道傳播到大腦，其方式可能與微管相關轉運有關。同時，也有學者認為α-syn是以朊病毒樣形式通過細胞-細胞的方式傳播[26]。綜上，α-syn沿腸-腦軸逆向傳播在PD的發病進程中扮演十分重要的角色，但是α-syn的傳播形式以及在CNS和ENS之間的傳播機制尚不明確，需要進一步的研究來闡明。

3.3 Toll樣受體沿腸-腦軸影響PD的發展

Toll樣受體 （Toll-like receptors， TLRs）是一個在先天免疫中起關鍵作用的受體家族，廣泛分布于生物體內。在CNS中，TLRs在神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞中表達。近年來，越來越多的研究表明，TLRs參與了帕金森病的病變過程，特別是TLR2和TLR4。Sobrinho等[27]研究發現TLR2和TLR4在不同年齡段的PD患者血液中均有高水平表達。同樣，在TLR4缺陷MPTP誘導的PD模型中，TLR4的缺失減弱小膠質細胞對α-syn的吞噬反應，導致α-syn在黑質聚集表達增多，并增加了多巴胺神經元變性[28]。提示TLRs在PD中的病理生理作用。

TLRs由不同的病原相關分子模式（pathogen-associated molecular pattern， PAMP）激活，包括來源于革蘭氏陽性菌的肽聚糖、脂磷壁酸，革蘭氏陰性菌的脂多糖（lipopolysaccharides， LPS）等化合物[29]。PD患者的腸道功能受損使其更易與細菌產生的化合物相接觸，如LPS（TLR4的配體）可以引起全身炎癥反應，產生更嚴重的PD病變[17]。Choi等[30]通過給MPTP誘導的PD模型喂養變形桿菌（革蘭氏陰性菌）發現運動功能障礙癥狀加重以及多巴胺神經元凋亡增加。這提示，腸道菌群作為腸道中生物活性信號分子的來源，可能會成為影響PD發展的潛在危險因素。

基于PD與TLRs、腸道菌群與TLRs之間的聯系，可見TLRs在PD中可能對神經元具有保護性或有害的影響：一方面TLRs可能與清除錯誤折疊的α-syn有著密切聯系，具有一定的神經保護作用;另一方面腸道菌群失調所分泌的PAMPs經過腸-腦軸傳播可以激活CNS中TLRs，從而引發神經元凋亡之前的炎癥反應。

4 潛在的PD防治方向

時至今日，關于腸道菌群與PD的作用機制尚未完全闡明，但是諸多的實驗證明腸道菌群與PD有著很高的相關性。Li等[31]對PD患者和健康人群的糞便中菌群進行檢測，發現PD患者腸道菌群中可維持腸道屏障完整性的有益菌豐度減少，而可產生神經毒素的致病菌豐度增加。龐書濤等[32]通過對PD小鼠進行長時間抗生素灌胃，發現在小鼠腸道致病菌和有益菌減少的同時，小鼠的運動癥狀加重。

雙歧桿菌和乳酸桿菌是人體內腸道正常菌群中的兩種優勢菌種，主要分布在結腸黏膜表面，與其它厭氧菌一起形成腸道屏障，阻止致病菌的入侵[2]。同時，雙歧桿菌和乳酸桿菌還可以抑制許多致病菌與條件致病菌。有研究[33]發現，PD患者口服雙歧桿菌和乳酸桿菌12周后，患者的MDS-UPDRS評分降低，即運動障礙有所緩解，提示補充外源性的雙歧桿菌和乳桿菌等有益菌可糾正腸道菌群失調，進而可能通過腸-腦軸改善PD癥狀和減緩PD的發展。以上研究提示，通過抑制致病菌的生長或是增加有益菌的豐度來改善腸道菌群失調，從而改善或減緩PD的發展進程，可能會成為PD潛在的防治方向。

綜上所述，腸道菌群失調可能是PD發生和發展的潛在因素，而腸-腦軸是將腸道菌群和PD相互作用的關鍵聯系點。增加腸道有益菌可以調節腸道菌群紊亂，可使腸-腦軸平衡重新建立，進而改善PD癥狀。因此，進一步探討腸道菌群和PD通過腸-腦軸的作用機制，將有助于制定PD預防和治療新的策略。

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[2020-5-21收稿]

基金項目：河北省自然基金（編號：H2012209035）;華北理工大學大學生創新創業計劃（編號：X2019162）

作者單位：063210 河北省唐山市，華北理工大學基礎醫學院組胚學系，河北省慢性疾病基礎醫學重點實驗室

*通訊作者