索拉非尼對老年原發(fā)性肝癌患者肝功能及血清AFP、CEA、CA125、CA19-9水平的影響

楊妍 胡燕梅 韓靜 王海燕

(寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院感染性疾病科，寧夏 銀川 750004)

原發(fā)性肝癌是常見惡性腫瘤之一，早期即可出現(xiàn)浸潤、轉(zhuǎn)移，病情發(fā)展隱匿，待確診時多已至中晚期，故致死率高、生存期短，且此時手術(shù)治療多已無法實現(xiàn)根除〔1〕。目前中晚期肝癌患者常用治療方法有放療、化療與介入治療，但其遠期療效差，副作用和并發(fā)癥較大，故多不作為常規(guī)治療方法。此外，國內(nèi)中晚期原發(fā)性肝癌患者的發(fā)病原因多與環(huán)境因素有關(guān)，并多合并肝硬化等基礎(chǔ)疾病，對細胞毒性藥物的研究與應(yīng)用形成阻礙，故研究中晚期肝癌的新型治療手段勢在必行〔2〕。索拉非尼是以分子機制為基礎(chǔ)的新型分子靶向藥物，兼具抑制腫瘤生長與阻礙新生血管形成的作用，已成為中晚期肝癌治療的標準方案，但目前針對索拉非尼在老年原發(fā)性肝癌患者中的效用研究尚少〔3,4〕。本研究探究索拉非尼對老年原發(fā)性肝癌患者肝功能及血清甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)125、CA19-9水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月至2019年1月寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院老年原發(fā)性肝癌患者84例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組，每組42例。觀察組男25例，女17例；年齡65～82〔平均(73.12±4.25)〕歲；Child-pugh分級：A級33例，B級9例。對照組男27例，女15例；年齡67～85〔平均(74.26±3.98)〕歲；Child-pugh分級：A級31例，B級11例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可對比。

1.2入選標準 納入標準：①符合《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》〔5〕中相關(guān)標準，并處于中晚期；②入組前未接受肝癌系統(tǒng)治療；③Child-pugh分級為A級或B級；④患者及其家屬知情并自愿簽署知情同意書。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②肝門靜脈阻塞；③對本研究所用藥物過敏；④依從性差。

1.3方法 對照組進行經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療，具體流程如下：取平臥位，局麻。按照腫瘤體積、分布等具體情況選取右肝動脈、肝固有動脈或左肝動脈行動脈插管，灌注化療栓塞，化療藥物：注射用絡(luò)鉑(海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20080359，規(guī)格：10 mg)、注射用鹽酸表柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H10930105，規(guī)格：10 mg)、注射用奧沙利鉑(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20143263，規(guī)格：50 mg)、注射用鹽酸吉西他濱〔齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準字H20113286，規(guī)格：1 g〕；栓塞劑：明膠海綿微粒(每次≤200 mg)、碘油(10～20 ml)。化療藥物與栓塞劑的具體用量根據(jù)患者腫瘤體積、肝功能耐受度、彌漫程度等情況進行調(diào)整。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以甲苯磺酸索拉非尼片(Bayer Pharma AG，批準文號：H20130137，規(guī)格：200 mg/片)治療，口服，400 mg/次，2次/d，不可與食物同服。于首次行TACE后30 d內(nèi)開始使用，再次行TACE前1 d停用。若患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，可降至400 mg/次，1次/d或隔天1次，若患者已無法耐受應(yīng)立即停藥。用藥期間應(yīng)監(jiān)測血壓等相關(guān)情況，如有必要可予以保肝、降血壓、止吐等對癥支持治療，保證治療持續(xù)性。兩組均進行2次TACE，然后再觀察2 w。

1.4評價指標 ①臨床療效：觀察2 w后評價療效，根據(jù)實體瘤的療效評價標準(RECIST)〔6〕，患者目標病灶徹底消失為完全緩解；病灶長徑之和下降，下降幅度≥30%為部分緩解；病灶長徑之和下降，下降幅度<30%，或病灶長徑之和提升<20%為疾病穩(wěn)定；病灶長徑之和提升≥20%，或是有新病灶出現(xiàn)為疾病進展。客觀有效率=完全緩解率+部分緩解率。②肝功能：于治療前和觀察2 w后采集清晨空腹肘靜脈血5 ml，以2 500 r/min行離心操作10 min，將血清分離再使用邁瑞B(yǎng)S-350全自動生化分析儀檢測，檢測方法：白蛋白(Alb)：溴甲酚綠法，總膽紅素(TBIL)：釩酸鹽氧化法，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)：速率法。③血清AFP、CEA、CA125、CA19-9水平：于治療前和觀察2 w后采集清晨空腹肘靜脈血5 ml，以2 500 r/min行離心操作10 min，于-80℃待檢，選用德國西門子提供的Century XP及配套試劑盒檢查，均采用電化學(xué)發(fā)光法。④不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間出現(xiàn)的腹瀉、乏力、嘔吐等不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組客觀有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%),n=42〕

2.2兩組肝功能比較 兩組治療前血清Alb、TBIL、ALT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后血清Alb、TBIL、ALT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后TBIL、ALT水平均明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組肝功能比較

與本組治療前比較:1)P<0.05；下表同

2.3兩組血清AFP、CEA、CA125、CA19-9水平比較 兩組治療后AFP、CEA、CA125、CA19-9水平均明顯低于治療前，且觀察組均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清AFP、CEA、CA125、CA19-9水平比較

2.4兩組不良反應(yīng)比較 兩組腹瀉、手術(shù)皮膚反應(yīng)、乏力、高血壓、嘔吐及其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較〔n(%),n=42〕

3 討 論

肝癌所導(dǎo)致的健康問題是全球關(guān)注問題之一，其發(fā)展的關(guān)鍵性危險因素為乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染，最終導(dǎo)致肝硬化，此類情況約占肝癌的75%，有毒化學(xué)品暴露、黃曲霉素污染等其他危險因素也可引發(fā)肝癌〔7〕。雖然肝癌治療隨著醫(yī)療水平的提高已逐步完善，但肝癌死亡率依然居高不下，早期肝癌的最有效治療手段是根治性切除手術(shù)、射頻消融術(shù)、肝移植，5年生存率最高可達75%，但往往因種種因素導(dǎo)致肝癌患者病情得以確診時已至中晚期，此時手術(shù)切除機會僅約15%，且即使行手術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，治療效果已大幅度下降〔8〕。因此，探尋中晚期肝癌的高效治療方案具有重要意義。

索拉非尼屬于小分子靶向藥物，是對蘇氨酸/絲氨酸激酶和受體酪氨酸激酶的一種多激酶抑制劑，主要作用如下：①對血小板源性生長因子受體與血管內(nèi)皮生長因子受體產(chǎn)生強力抑制作用進而阻礙腫瘤新生血管的生成；②對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT3)、蛋白激酶B(Akt)、有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信號通路產(chǎn)生強力抑制作用進而直接抑制肝腫瘤發(fā)展〔9，10〕。目前在中晚期肝癌治療方面TACE已取得較為理想的治療效果，已作為治療肝癌的一種標準治療方案，尤其對于肝癌中期患者效果更為顯著，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床〔11〕。本研究結(jié)果分析其原因在于TACE的作用機制是將化療藥物和栓塞劑注入腫瘤的供血動脈中，從而促使腫瘤組織出現(xiàn)缺氧、缺血，引發(fā)局部壞死，從而治療腫瘤〔12〕。但TACE對腫瘤產(chǎn)生作用的過程中，還可提升促血管生成因子水平，如內(nèi)皮細胞生長因子等，易引發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤組織轉(zhuǎn)移等情況的出現(xiàn)；而索拉非尼可有效阻斷腫瘤新生血管生成及腫瘤發(fā)展，彌補TACE治療的缺陷〔13〕。

AFP、CEA、CA125、CA19-9均為常用腫瘤標志物，其中AFP與肝癌及其他多種腫瘤發(fā)展關(guān)系密切，其在健康成人血清中含量極低，60%～70%的肝癌患者AFP濃度水平明顯升高，因此AFP多作為臨床診斷肝癌的敏感性標志物，也是監(jiān)測療效的關(guān)鍵性指標。CEA則是一種具備人類胚胎抗原特征的酸性糖蛋白，分布于內(nèi)胚層細胞分化而來的癌癥細胞表面，是細胞膜的結(jié)構(gòu)蛋白，形成于細胞漿，經(jīng)細胞膜釋放至細胞外〔14〕。CEA作為結(jié)腸癌和直腸癌的早期診斷特異性標志物，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)CEA是一種廣譜腫瘤標志物，在惡性腫瘤鑒別診斷、療效評價和病情檢測中具有重要的臨床價值〔15〕。CA125、CA19-9均為組織特異性抗原，大量存在于腫瘤組織中，但在正常組織中表達低下，在腫瘤患者的臨床診斷和療效評估方面價值均較高〔16〕。本研究結(jié)果表明索拉非尼治療中晚期老年原發(fā)性肝癌的療效顯著。本研究結(jié)果表明索拉非尼在肝功能改善方面及增加肝功能損傷方面的作用并不明確，也可能是治療觀察期過短導(dǎo)致。而孟亞平〔17〕研究結(jié)果顯示索拉非尼可改善患者肝功能，因此延長研究期限，以獲取更準確的數(shù)據(jù)。本研究在不良反應(yīng)方面結(jié)果，表明索拉非尼安全性有保障，不會明顯增加用藥不良反應(yīng)。張明娟等〔18〕研究結(jié)果顯示，索拉非尼可顯著提升晚期肝癌患者生存率，雖然不良反應(yīng)發(fā)生率高于單一TACE組患者，但經(jīng)對癥處理均好轉(zhuǎn)，與本研究結(jié)果基本相符，說明索拉非尼治療晚期肝癌高效且安全。