首發精神分裂癥病人血液流變學指標與認知功能的相關性研究

侯 鑫，郎小娥，薛曉燕，何 瀟，梁 瑛，柴 娜，侯欽強

（1.山西醫科大學第一臨床醫學院，山西030001；2.山西醫科大學第一醫院）

精神分裂癥是一種復發率高、致殘率高和疾病負擔重的慢性重型精神疾病，其表現主要包括陽性癥狀、陰性癥狀和認知功能受損。75%～85%的精神分裂癥病人有認知功能受損，而且在精神病癥狀發作前某些認知功能領域已經出現下降并且在疾病發展過程中逐漸惡化[1]。眾多學者認為,認知功能的恢復程度與精神分裂癥病人的預后以及社會適應能力、生活質量呈正相關。目前,精神分裂癥的病因尚未明確。既往多項研究表明,精神分裂癥病人存在前額葉皮層下血流量降低，從而產生了陰性癥狀和認知功能缺陷[2-4]。血液流變學主要研究血液的流動性、聚集性、凝固性和血細胞變形性等，其指標反映了血液和血細胞的流變性質。血液流變學異常是一些疾病的病理變化特征，在臨床作為疾病的提示性指標，引起臨床醫師的廣泛關注。目前,國內外少有文獻報道首發未用藥精神分裂癥（first-episode schizophrenia,FES）病人的血液流變學指標高于健康人群[5-6]。經檢索，對于FES 的精神癥狀和認知缺陷癥狀與血液流變學各項指標的相關性未見報道。本研究首次探討FES 的精神癥狀、認知缺陷癥狀與血液流變學之間的相互關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018 年9 月—2019 年10 月在山西醫科大學第一醫院精神衛生科門診治療的80 例FES 病人為病例組。納入標準：①年齡為18～45 歲；②首次發病，未接受精神科藥物治療或物理治療；③符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4 版(DSM-Ⅳ)中精神分裂癥診斷標準(PANSS＞60 分)；④病人能配合檢查。排除標準：①有其他精神疾病、神經系統疾病、糖尿病、甲狀腺疾病、血液系統疾病或心腦血管等重大疾病者；②有糖尿病、心臟疾病家族史；③妊娠期或哺乳期婦女；④既往有藥物治療史、乙醇或其他精神活性物質濫用史；⑤近3 個月服用任何內科治療藥物（如阿司匹林等抑制血小板聚集的藥物或他汀類降脂藥等）；⑥近2 周內有創傷、感染和發熱等病人。招募與病例組匹配的健康志愿者76 人作為對照組。本研究已通過山西醫科大學第一醫院倫理委員會批準，且征得所有研究對象本人或其法定監護人的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 血液流變學指標的測定 所有入組人員均在入組后第2 天早上空腹采集靜脈血，采用北京眾馳偉業科技發展有限公司生產的Zl9600 系列全自動血液流變學測試儀檢測血液流變學18 項指標。

1.2.2 精神癥狀評估 FES 病人入組后由本科室經過一致性評估培訓的主治醫師采用陽性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS）評估病人精神癥狀,包括陽性癥狀相關項目、陰性癥狀相關項目、一般精神病理相關項目和補充項目4 個維度，評分越高，表示癥狀越重。用重復性成套神經心理狀態測驗(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status,RBANS)評定所有入組人員認知功能，包括即刻記憶、語言功能、注意、延遲記憶、視覺廣度5 個部分，分數越低提示認知功能損害越嚴重。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。采用t 檢驗比較血液流變學指標的差異；采用Pearson 相關分析對病人血液流變學指標水平與認知功能、精神病性癥狀間的相關性進行分析；采用多元線性回歸模型分析血液流變學指標對PANSS 量表、RBANS 量表分值的影響。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 人口統計學資料分析 采用病例對照研究方法，對80 例病人及76 名健康對照者進行入組研究，結果顯示，兩組受試者在年齡、性別、教育年限、體質指數（BMI）方面差異無統計學意義（P＞0.05）；認知功能量表各維度評分中，病例組評分低于對照組(均P＜0.001)；病例組病程為(2.12±1.80)個月，PANSS 陽性癥狀為(28.03±7.25)分，PANSS 陰性癥狀為(26.56±6.91)分，PANSS 總分為(114.31±15.90)分。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 血液流變學指標比較 因不同性別血液流變學指標標準值不同，故本研究將男性、女性的血液流變學指標分開討論。男性病例組分別在全血黏度、全血還原黏度和紅細胞聚集等方面高于男性對照組，差異具有統計學意義（P＜0.01）；男性病例組與男性對照組在血漿黏度、紅細胞沉降率方程K 值和紅細胞變形指數方面差異無統計學意義（P＞0.05）；女性病人的全血黏度、全血還原黏度和紅細胞指數水平高于女性對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）；而女性病例組和女性健康對照組血漿黏度、血細胞比容、紅細胞沉降率和紅細胞沉降率方程K 值比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖1。

圖1 兩組不同性別病人血液流變學指標比較

2.3 病例組中不同BMI、年齡段、病程和吸煙病人血液流變學指標水平 不同病程、是否吸煙的男性、女性病人的血液流變學水平比較差異無統計學意義（均P＞0.05）；男性病人中BMI＞23.9 kg/m2的全血黏度水平高于BMI≤23.9 kg/m2的病人,差異有統計學意義(P＜0.05)；18～34 歲與35～45 歲的男性病人比較，在全血還原黏度和紅細胞聚集指數水平方面差異有統計學意義(P＜0.05 或P＜0.01)；不同BMI 水平、不同年齡段女性病人全血黏度水平比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。見圖2～圖5。

圖2 病例組中不同BMI 水平的病人血液流變學指標比較

圖3 病例組中不同病程病人血液流變學指標比較

圖4 病例組中吸煙與不吸煙病人血液流變學指標比較

圖5 病例組中不同年齡段病人血液流變學指標的比較

2.4 病人血液流變學指標與PANSS 評分、RBANS 評分的相關性（見表2）

表2 病例組血液流變學指標與PANSS 量表和RBANS 認知量表的相關性（r 值）

表2 結果顯示，病例組病人PANSS 量表陽性癥狀評分與全血黏度低切、血細胞比容和全血低切相對指數呈正相關（P＜0.05）；PANSS 量表陰性癥狀評分與全血低切還原黏度、紅細胞電泳指數、紅細胞聚集指數呈正相關（P＜0.05 或P＜0.01）；PANSS 量表總分與全血高切還原黏度呈正相關（P＜0.01）；在RBANS 認知量表中即刻記憶維度評分與全血黏度低切和血細胞比容呈負相關（P＜0.05）；語言功能維度評分與全血黏度低切、中切和卡松黏度呈負相關（P＜0.05）；注意維度與血漿黏度呈負相關（P＜0.05）；延遲記憶評分與紅細胞聚集指數呈負相關（P＜0.05）；RBANS 認知量表總分與全血黏度和卡松黏度呈負相關（P＜0.05 或P＜0.01）；而視覺廣度的認知維度與血液流變學各指標（表中省略此部分指標）均無統計學差異（P＞0.05）。

經過年齡、性別、BMI 的多因素校正后，病例組的全血黏度低切1∶00 分別與PANSS 陽性癥狀分呈正相關（P＜0.05），與認知總分呈負相關（P＜0.05）；紅細胞聚集指數分別與PANSS 陰性癥狀分呈正相關（P＜0.05），與延遲記憶呈負相關（P＜0.05）；FES 認知功能的語言維度與血液流變學指標中的全血黏度低切5∶00（P＜0.05）和全血黏度中切30∶00 呈負相關（P＜0.05）。

3 討論

本研究結果顯示：男性FES 病人除血漿黏度、紅細胞沉降率方程K 值和紅細胞變形指數外，其余血液流變學指標均高于對照組健康人群；女性FES 除血漿黏度、血細胞比容、紅細胞沉降率和紅細胞沉降率方程K 值外，其余血液流變學指標均高于對照組健康人群；同時研究還提示全血黏度與PANSS 陽性癥狀分之間呈正相關。FES 病人存在血液流變學異常也可能是因為病人被幻覺妄想等陽性精神癥狀所困擾，陷入病態體驗之中，處于應激狀態，導致血液流變學指標異常[5]。有研究報道，首發精神分裂癥病人存在血漿兒茶酚胺遞質水平增高，使紅細胞的變形和聚集能力增強[7]。同時還有研究者認為，首發精神分裂癥病人在未用藥前存在脂代謝紊亂，脂質成分升高，導致紅細胞聚集能力增強，變形能力降低[6]。本研究結果也發現，不同性別FES 病人的紅細胞聚集指數均高于對照組健康人群。本研究首次發現，FES 的紅細胞聚集性與陰性癥狀呈正相關。既往研究發現，以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥病人的紅細胞聚集性顯著增強，并且陰性癥狀嚴重程度與紅細胞聚集性呈正相關[8]。Ponizovsky 等[9]發現，與以陽性癥狀為主的精神分裂癥病人相比，以陰性癥狀為主的精神分裂癥病人紅細胞細胞膜中飽和的鞘磷脂含量更高而不飽和的磷脂酰乙醇胺含量更低，這兩種物質的含量直接影響紅細胞的聚集性，間接說明以陰性癥狀為主的精神分裂癥病人紅細胞聚集性更高。精神分裂癥病人存在即刻記憶與延遲記憶、言語功能、視覺廣度和注意等多維度的認知功能損害。本研究首次探討了FES 的血液流變學指標與其認知功能的關系，結果顯示，FES 全血黏度與認知功能損害程度呈正相關，紅細胞聚集指數與延遲記憶的損害程度呈正相關；全血黏度低切5∶00 和全血黏度中切30∶00 與言語認知功能維度的損害呈正相關；由此推測血液流變學的異常可能加重FES 延遲記憶和言語認知功能受損。大量研究發現，精神分裂癥病人常處于氧化應激狀態中，導致大量氧化應激產物如氧化亞氮（NO）等在體內堆積，嚴重加重了其認知功能的損害[10-12]。同時有研究發現，NO 水平與病人的言語和記憶功能受損程度呈正相關[12-13]，這可能是由于NO 作為N-甲基-D-天冬氨酸受體激活的第二信使參與調節谷氨酸和多巴胺的釋放[14]，從而導致認知功能缺陷。此外，NO 與紅細胞之間似乎也有相互作用：NO 可以調節紅細胞膜的變形能力，引起紅細胞的脂質過氧化損傷，使紅細胞變形性降低，細胞膜結構破壞，從而使全血黏度和紅細胞聚集指數等血液流變學指標異常；同時細胞膜受損的紅細胞又可以S-亞硝基血紅蛋白形式或通過脫氧血紅蛋白介導的亞硝酸鹽還原來增強NO 的生物活性[15]，提高體內NO 的水平，反饋性升高全血黏度和紅細胞聚集指數等血液流變學指標。另一方面，血液流變學指標的升高將直接導致微血管對血流的抵抗力增強，所以，提出血液流變學指標升高可能提示出現微循環受損。有研究表明，腦部微循環受損可導致血腦屏障和神經血管單位被破壞，形成神經退行性病變，從而可能導致認知功能受損和精神病性癥狀[16]。

4 小結

本研究首次發現，紅細胞聚集指數越高，FES 的陰性癥狀越嚴重，認知功能的延遲記憶維度損害越嚴重，全血黏度越高其認知功能損害越嚴重。可以為精神分裂癥病人的輔助診療提供理論依據。本研究的局限性在于只進行了健康人群與FES 的橫向對照研究，缺少FES 治療前后血液流變學對認知功能的縱向研究。