基于數據挖掘技術研究中醫藥治療兒童哮喘用藥規律

倪萍，楊勤軍，楊程，張星星，童佳兵，李澤庚,3*

(1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230038；2.安徽省中醫藥科學院中醫呼吸病防治研究所，

安徽 合肥 230031；3.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031)

支氣管哮喘,簡稱哮喘，是一種以嗜酸性粒細胞和肥大細胞共同參與的慢性氣道炎癥性疾病，臨床表現為反復發作的咳嗽、胸悶、氣促、喘息等癥狀，可伴有可逆性呼吸氣流受限[1]。由于兒童呼吸及免疫系統發育尚不完善，兒童哮喘臨床發病率高、病程長、復發率高，甚可遷延至成人哮喘及肺心病，對兒童健康發育造成嚴重影響[2]。目前西醫主要采用吸入性糖皮質激素治療，但僅能控制病情發作，且長期應用會導致嚴重不良反應[3]。中醫以其辨證論治、毒副作用小在兒童哮喘治療中展現了獨特優勢。但目前中醫藥治療兒童哮喘主要集中于專家經驗總結等方面，缺乏系統整理。本研究通過廣泛搜集已公開發行的中醫藥治療兒童哮喘相關期刊文獻資料，利用現代數據挖掘技術，探究中醫藥治療兒童哮喘的用藥特點和組方規律，以期為兒童哮喘的臨床遣方用藥提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 數據收集

以“兒童支氣管哮喘”OR“兒童哮喘”OR“小兒支氣管哮喘”OR“小兒哮病”OR“小兒喘證”AND“中醫”為主題詞，分別檢索中國知網數據庫、萬方數據服務平臺、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，檢索1988年1月—2018年12月，近30年間所有中醫藥治療兒童哮喘文獻，其中知網2 229篇、萬方419篇、維普138篇、中國生物醫學文獻庫244篇。中醫診斷標準參照《小兒哮喘中醫診療指南》(2008年版)[4]，西醫診斷標準參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》(2016年版)[5]。納入標準：①所選文獻均為近30年運用中醫藥治療兒童支氣管哮喘的專家經驗或臨床研究；②所選文獻中患兒均符合支氣管哮喘診斷，且無其他兼證；③所選文獻明確提及治療有效，且方藥組成完備，服用方法為中藥湯藥內服。依據納入標準，進行文獻篩選,最終得到1 040條有效數據。提取文獻中方藥信息，建立兒童哮喘方藥數據庫。

1.2 數據整理

根據《中藥大辭典》[6]和全國高等中醫藥院校“十一五”規劃教材《中藥學》[7]對文獻中的中藥名稱進行統一規范化處理，如“蟬衣”規范為“蟬蛻”，余皆仿此。

1.3 數據挖掘

①頻次統計分析：運用Excel 2016對證型、藥物及其性味、歸經進行頻次統計。②關聯規則分析：從項集之間挖掘出有意義的關聯，尋找數據集中項之間聯系的一種算法[8]，其中支持度表示組合出現的頻率，置信度表示當前項出現時后項同時出現的概率，主要用于反應關聯規則的可信程度[9]。③系統聚類分析：根據藥物特征進行歸類，以冰柱圖、樹狀圖量化藥物之間距離，從而找出客觀存在的類別，解讀時按“距離”將藥物歸類，并對所得集合同質性進行評定[10]。

2 結果

2.1 頻數統計

2.1.1 證型頻次分布

本研究根據小兒哮喘中醫診療指南，將1 040首治療兒童哮喘處方歸納為以下7個常見證型。其中，發作期中熱性哮喘證、緩解期中肺脾氣虛證分布較多，見表1。

表1 兒童哮喘處方證型分布

2.1.2 高頻藥物頻次分布

1 040首治療兒童哮喘處方中共涉及中藥292味，頻次較高的藥物分別為麻黃、苦杏仁、甘草、半夏、地龍、紫蘇子，本研究選取頻數≥45次的常用藥物進行分析，見表2。

表2 兒童哮喘處方高頻次藥物分布(n≥45)

2.1.3 藥物種類分布及常用藥物

所涉及292味藥物按功效可歸納為化痰止咳平喘藥、補虛藥、解表藥、清熱藥、平肝熄風藥等19類，具體分類及代表藥物，見表3。

表3 兒童哮喘常用中藥功效分布

續表3

No.藥類藥物種類使用頻數使用頻率(%) 常用代表藥物10消食藥61511.44萊菔子、雞內金、麥芽、山楂、神曲、谷芽11溫里藥61131.08干姜、附子、肉桂、花椒、蓽茇、小茴香12化濕藥4520.50厚樸、砂仁、蒼術、白豆蔻13安神藥7440.42遠志、龍骨、靈芝、磁石、琥珀、云母14祛風濕藥13400.38徐長卿、絲瓜絡、秦艽、海風藤、威靈仙、烏梢蛇15止血藥7340.32側柏葉、白茅根、三七、仙鶴草、茜草、艾葉16瀉下藥6280.27大黃、甘遂、芒硝、郁李仁、芫花、火麻仁17開竅藥3150.14石菖蒲、冰片、麝香18攻毒殺蟲止癢藥4110.11蜂房、蛇床子、雄黃、蟾酥19驅蟲藥160.06檳榔

2.1.4 藥物性味、歸經頻數分布

涉及的292味藥物性味、歸經分布如下：四氣以溫、寒、平為主，五味以苦、辛、甘為主，見表4；藥物歸經以歸肺、脾、胃、心、肝、腎為主，見表5。

表4 兒童哮喘處方藥物性味頻數分布

表5 兒童哮喘處方藥物歸經頻數分布

2.2 關聯規則分布

參數設置為支持度≥10%，置性度≥60%，運用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori模版對藥物進行關聯規則分析，得到二項關聯規則25條，見表6；三項關聯規則40條，見表7；四項關聯規則12條，見表8。

表6 兒童哮喘處方用藥二項關聯規則

表7 兒童哮喘處方用藥三項關聯規則

表8 兒童哮喘處方用藥四項關聯規則

2.3 系統聚類分析

采用IBM SPSS Statistics 22中的Ochiai算法，對常用40味中藥進行聚類分析，生成冰柱圖(圖1)和樹狀圖(圖2)。結合中醫專業知識，選擇群集數為10，距離值為15時，將功效相同或相近的藥物聚為同一類。見表9。

圖1 兒童哮喘核心藥物聚類冰柱圖

表9 兒童哮喘核心藥物聚類分析樹狀圖中藥分類

3 討論

哮喘屬中醫學“哮病”“喘證”“咳嗽”等范疇。金元時代朱丹溪在《丹溪心法·喘論》中首次命名“哮喘”，提出“哮喘專主于痰”，并有“哮證已發攻邪為主，未發則以扶正為要”的論述。小兒哮喘為肺氣上逆、引動伏痰，痰氣搏結，阻塞氣道，內外合因而致病。外因責之于寒溫失調，感受外邪，飲食、情志失調等。內因責之于肺、脾、腎三臟功能不足，痰飲內伏[11]。

兒童哮喘臨床分為發作期與緩解期。發作期辨寒性哮喘、熱性哮喘、外寒內熱、肺實腎虛，緩解期辨肺脾氣虛、脾腎陽虛、肺腎陰虛。本研究發現，發作期證型分布上熱哮出現頻率遠高于其他證型，表明熱邪為導致兒童哮喘急性發作的關鍵病理因素，病因責之于小兒為純陽之體，易從熱化，又外感風熱，或風寒化熱，或素體陰虛，灼津為痰，痰熱搏結，阻塞氣道，發為熱性哮喘[12]。緩解期證型分布上以肺脾氣虛、肺腎陰虛為主，由于小兒肺脾腎三臟不足，痰飲內伏之體質，若邪盛正衰，哮喘反復發作，又常導致肺之氣陰耗傷、腎之陰陽虧虛，久而易形成肺脾氣虛、肺腎陰虛之候。高頻藥物使用規律也以化痰止咳平喘類、補虛類、解表類、清熱類為主，這與兒童哮喘病因病機保持一致。本研究同時發現，哮喘發作，痰瘀阻塞，肺失宣降，影響氣機、水液運行，導致氣機、水液停滯，治療應當重視配伍理氣之品。哮喘發作主要責之于氣機升降失調，肝主疏泄，長于調暢氣機。相關文獻表明，在哮喘治療過程中，針對治療效果差、頑固性哮喘、過敏性哮喘多采用平肝熄風法，可奏良效[13]。藥物藥性多偏溫，體現哮喘“平補平瀉”的治療原則，避免藥物過于寒涼，傷陰損陽；藥物性味配伍規律為苦溫、苦寒燥濕化痰，辛溫宣肺袪邪，辛開苦降調節氣機升降。藥物歸經亦體現了哮喘的病變部位主要責之于肺、脾胃，并可累及心、肝、腎。痰阻氣機，肺氣不降為哮喘重要病機，因此在哮喘治療中主張宣肅并用，以恢復肺之宣降氣機之功。由表2可知，肺主宣發，臨證常選用麻黃、前胡、桔梗，既宣肺，又兼疏散表邪之效。肺主肅降，與大腸互為表里，陽明通則肺氣降，肺氣降則喘自止。清瀉的生石膏、射干; 降瀉的葶藶子、蘇子; 通瀉的瓜蔞皮、萊菔子等在兒童哮喘治療中出現頻次也很高。

高頻藥物分析結果中，針對咳嗽變異型哮喘，臨床多配伍五味子、黃芩、蟬蛻，三藥合用可清熱燥濕、斂肺止咳、疏散風熱。五味子味酸甘，能上斂肺氣而止咳，下滋腎陰而澀精，凡肺腎兩虛，精氣耗傷之證均可應用，為治療久咳虛喘之要藥。現代研究發現，五味子酸性成分有祛痰作用，其活性成分五味子醇甲具有抗炎、免疫調節功能，能顯著改善實驗小鼠免疫力低下情況[14]。黃芩味苦，性寒，長于清泄肺火，亦能消痰利氣定喘。現代藥理學研究發現，黃芩有效成分黃芩素、黃芩苷，具有良好的抗炎、抗變態反應作用，可通過阻斷炎癥通路，改善哮喘臨床癥狀[15]。蟬蛻味甘，性寒，質輕上浮，既能疏散肺經風熱以宣肺利咽，又長于疏散肝經風熱而涼肝熄風止痙。現代研究也證實蟬蛻可通過減輕支氣管平滑肌痙攣來起到鎮咳的作用[16]。

二項關聯規則可以看出麻黃、苦杏仁組成了最基本藥對。麻黃善于宣通肺氣以平喘；苦杏仁長于降肺氣通梳利而止咳平喘。二藥同入肺經，一宣一降，共達宣降肺氣，調暢氣機之功，為治咳喘之要藥。現代研究發現，麻黃有效成分麻黃堿，具有良好的平喘、鎮咳、祛痰作用，主要通過作用于支氣管上皮細胞而抑制炎癥的生成和釋放[17]；苦杏仁有效成分苦杏仁苷具有鎮咳、平喘、祛痰作用，其分解后產生的氫氰酸對呼吸中樞產生抑制作用[18]。二項關聯規則里還需注意地龍、僵蠶的聯合運用，既可疏散上焦風熱，又俱為蟲藥，善于入絡，用于哮喘久病不愈，效如桴鼓[19]。國醫大師朱良春教授善于運用此藥對化痰平喘通絡，治療痰熱咳嗽、過敏性哮喘[20]。現代研究表明，地龍、僵蠶聯用具有舒張支氣管平滑肌、抗炎抗變態反應、免疫調節作用，在頑固性哮喘中可起積極預防及治療之效[21]。三項、四項關聯規則與二項關聯規則表現出一致性，主要在麻黃、杏仁基礎上,根據病情特點選擇配伍半夏、紫蘇子、黃芩、桑白皮、地龍等化痰止咳平喘藥，對癥治療同時又協同增效。三項關聯規則中需注意麻黃、甘草、苦杏仁的藥對配伍，此為三拗湯組成，三者合用奏疏風宣肺、止咳平喘之功。現代藥理學研究也發現，三拗湯可通過減少氣管上皮細胞上EOS募集、參與炎癥反應、調節Th1/Th2、Treg/Th17平衡途徑來治療哮喘[22]。

聚類分析從整體上體現了化痰止咳平喘、宣肺、溫肺、清肺、補虛、祛風解痙、化瘀7種治法。C1組成：丹參、桃仁、當歸，三藥合用活血化瘀，止咳平喘。針對小兒咳喘日久易成瘀的生理特點，活血化瘀藥物的使用可調暢氣機，阻滯有形瘀血形成，防止痰瘀互結，病情遷延不愈。現代研究也證實活血化瘀藥可改善血液循環，緩解支氣管平滑肌痙攣、抗炎抗過敏，提高和鞏固支氣管哮喘的臨床療效[23]。C2組成：茯苓、陳皮、太子參、麥冬、炙甘草，其中陳皮、茯苓理氣健脾、燥濕化痰。《本草綱目》曰：“脾無留濕不生痰，脾為生痰之源。”健脾燥濕可使化痰之力倍增。脾虛運化無力而生痰，痰化熱，灼傷津液而傷陰，輔以太子參、麥冬益氣生津、潤肺止咳，炙甘草調和藥性。諸藥用于濕痰所致哮喘可獲良效。C3組成：黃芪、白術、防風、黨參、山藥，為玉屏風散加補脾益肺之品，寓培土生金之義，用于哮喘緩解期肺脾氣虛證。C4組成：白芥子、萊菔子、白芍、桂枝、細辛、干姜、五味子、半夏，為小青龍湯合三子養親湯而成，主治外感風寒、寒飲內停、痰壅氣逆之證。范榮榮等[24]發現小青龍湯有效成分(槲皮素、山奈酚)可通過NF-κB關鍵通路抑制炎癥反應，調節氣道重塑，發揮治療哮喘的作用。楊昆等[25]研究發現三子養親湯可通過降低哮喘模型大鼠IL-5、GATA-3含量，升高IFN-γ、IL-2水平，調節Th1/Th2失衡，控制哮喘發作。C5組成：桔梗、前胡、川貝母，三藥合用清熱化痰、宣肺止咳，臨床多用于熱哮。C6組成：款冬花、紫菀、射干。三藥為射干麻黃湯組成成分，射干宣肺消痰，紫菀、款冬花降氣止咳，用于哮喘痰飲郁結、氣逆喘咳之證。C7組成：百部、僵蠶、蟬蛻、地龍。百部甘潤苦降，專入肺經，功專止咳，為久咳虛嗽之要藥。僵蠶、蟬蛻為升降散中藥物組成，袪風解痙、宣肺散熱，升陽中之清陽。地龍性寒而下行，長于祛風解痙通絡，體現頑固性哮喘需從風論治的特點[26]。國醫大師晁恩祥[27]認為“風擾痰阻、氣道攣急”為哮喘發作發作主要病機，善用“風藥”，取其通暢走竄、捜風剔邪之性，在頑固性哮喘治療中可獲良效。C8組成：黃芩、石膏、麻黃、苦杏仁、紫蘇子、桑白皮、葶藶子、白果、甘草，為麻杏石甘湯合定喘湯化裁而成，諸藥合用宣肺平喘、清熱化痰，適用于外感風寒，痰熱壅肺，咳逆氣急證。

4 小結

通過數據挖掘技術對近30年中醫藥治療兒童哮喘用藥規律及配伍分析，科學客觀地揭示了兒童哮喘的用藥特點和組方規律，對傳承中醫藥基礎理論、指導臨床實踐都有現實意義。本研究總結出中醫藥治療兒童哮喘的主要治法為化痰平喘、宣肺疏表、溫肺化飲、清肺止咳、補益肺脾腎、祛瘀通絡，為兒童哮喘的臨床辨治組方及進一步的科學研究提供更多依據和參考。