美羅培南的藥動學／藥效學趨向關(guān)系及其增效的選擇適宜性

鄭春茂，陳 碧，譚志美

（湖南省郴州市第一人民醫(yī)院，湖南 郴州 423000）

美羅培南為廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌均有強大的抗菌活性[1]，被推薦作為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細菌的首選治療藥物，臨床廣泛用于嚴重感染的經(jīng)驗性治療[2]。作為時間依賴性抗菌藥物，美羅培南的臨床和微生物學療效的藥動學／藥效學（PK／PD）靶指數(shù)（或效應指標）是其游離的血藥濃度水平維持在目標菌株最低抑菌濃度（MIC）上的時間（即fT＞MIC）占給藥間期的百分比（%fT＞MIC）[3]。由于新開發(fā)上市的抗菌藥物進展緩慢，以及耐藥菌的逐年增多，近年來，一些學者開始尋找新的給藥策略優(yōu)化美羅培南的給藥方案，以期對目標菌株達到理想的PK／PD 暴露。為此，延長輸注給藥時間成為當下的研究熱點。作為一種潛在的有效手段，美羅培南延長輸注給藥時間可提高臨床療效已有研究證實[4-9]。但延長輸注給藥是否應作為必要手段，不論分離菌株的MIC 分布特點如何均應采用。美羅培南延長輸注給藥目前研究與推薦較多的是3 ～4 h。對于不同MIC 的分離菌株，＜3 h 的延長輸注（如1 ～2 h）甚至0.5 h 的傳統(tǒng)輸注能否獲得與3 ～4 h 延長輸注類似的PK／PD 效應，目前國內(nèi)也少有報道。弄清這2個問題對于分離菌株的MIC 和制訂合理的美羅培南輸注方案非常重要。本研究中擬闡述美羅培南的PK／PD 效應、分離菌株的MIC和輸注時間三者間的趨向關(guān)系，探討延長輸注給藥所獲得的PK／PD 增效是否對MIC 具有選擇適宜性，為合理制訂美羅培南的輸注方案提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 PK／PD 效應指標（%fT ＞MIC）的數(shù)學模型

美羅培南PK／PD 效應指標的數(shù)學模型來源于公開發(fā)表的文獻，采用基于一房室模型的fT＞MIC 靜脈滴注公式對% fT＞MIC 進行校正與計算，公式[10]如下。

根據(jù)% fT＞MIC 的定義，假設(shè)給藥間期為DI，那么，% fT＞MIC ＝fT＞MIC÷DI×100%。式中，f 為游離藥物分數(shù)（1-蛋白結(jié)合率），MIC 單位為mg／L，Tinf為輸注持續(xù)時間（h），ln 為自然對數(shù)，R0為零級輸注速率（mg／h），即單位時間內(nèi)的藥物輸入量（Dose f÷ Tinf），CL為藥物清除率（L／h），Vd為藥物表觀分布容積（L），e 為自然常數(shù)。

1.2 主要群體藥動學參數(shù)

美羅培南的主要群體藥動學參數(shù)（如Vd和CL）來源于已發(fā)表的以腎功能正常者為研究對象的研究。當基于感染患者為研究對象獲得的結(jié)果，將首選用于本研究，當符合上述條件的文獻較多時，選擇樣本量相對較大的隨機對照研究結(jié)果。如GON?ALVES-PEREIRA 等[11]綜述了美羅培南在腎功能正常的各種感染患者（包括腹部膿毒癥、敗血癥、腹膜炎和呼吸機相關(guān)性肺炎等）中的主要藥動學參數(shù)[包括Vd、CL 和生物半衰期（ t1／2）]。其中THALHAMMER 等[12]的隨機、對照、交叉研究（樣本量15 例，含肺炎7 例、膿毒癥3 例、全身炎癥窘迫綜合征5 例）旨在比較腎功能正常的成人感染患者使用美羅培南間歇性輸注和持續(xù)性輸注的藥動學差異，該研究報道了不同輸注方式下美羅培南的主要藥動學參數(shù)[間歇性輸注：Vd為（26.6±3.2）L，CL 為（9.4±1.2）L／h；持續(xù)性輸注：Vd為（25.9±5.7）L，CL 為（7.7±1.4）L／h，將其中間歇性輸注獲得的結(jié)果用于本研究]。美羅培南的f，將采用其蛋白結(jié)合率進行校正與計算。文中美羅培南的f 值（0.98）來源于其原研產(chǎn)品藥品說明書[13]。

1.3 給藥參數(shù)（給藥劑量、間隔時間及輸注時間）

根據(jù)美羅培南原研產(chǎn)品藥品說明書[13]及目前用于研究的美羅培南模型方案[14]，對腎功能正常的感染患者，0.5，1，2 g（均為8 h 給藥1 次，即q 8 h）將作為本研究的考察給藥方案。據(jù)報道，室溫下美羅培南在溶液中僅能維持6 h 左右[15]，如采用延長輸注給藥，其輸注時間應控制在6 h 內(nèi)。為對比0.5 h 的傳統(tǒng)輸注、＜3 h 的較短時間的延長輸注（1 ～2 h）與較長時間的延長輸注（4 ～6 h）的PK／PD 效應在不同MIC 下的差異，本研究中選擇0.5，1，2，4，6 h 作為美羅培南的考察輸注時間。

1.4 常見細菌的MIC 敏感性折點分布

目前，美羅培南對大部分常見細菌的MIC 敏感折點范圍為0.125 ～8 mg／L[16]。但考慮到分離菌株對美羅培南的可能高度耐藥性（即MIC 分布較大）及不同輸注時間下MIC 較大時對美羅培南的PK／PD 影響，本研究中選擇不超過64 mg／L 范圍的 MIC 值，即0.125，0.25，0.5，1，2，4，8，16，32，64 mg／L 來考察% fT＞MIC、MIC 和輸注時間三者間的趨向關(guān)系。

1.5 %fT ＞MIC 的計算

本研究中采用Excel 表計算% fT＞MIC 值。將美羅培南的群體藥動學參數(shù)、給藥參數(shù)和MIC 代入% fT＞MIC 的數(shù)學模型，計算0.5，1，2 g（均q 8 h）分別通過0.5，1，2，4，6 h 輸注對MIC 的值分別為0.125，0.25，0.5，1，2，4，8，16，32，64 mg／L 的% fT＞MIC 值。

1.6 %fT ＞MIC、MIC 和輸注時間的趨向關(guān)系及延長輸注給藥對MIC 的選擇適宜性

根據(jù)對應的% fT＞MIC、MIC 和輸注時間，繪制三者間的趨向圖，探索% fT＞MIC 與MIC 和輸注時間的趨向關(guān)系，據(jù)此探討應具有怎樣的MIC 分布特征的分離菌株最適宜采用延長輸注給藥，并闡釋前述2個需解決的主要問題。

2 結(jié)果

2.1 fT ＞MIC 及% fT ＞MIC 值

美羅培南各方案在不同輸注時間下對不同MIC 的fT＞MIC 及對應的% fT＞MIC 值見表1 和表2。不同的輸注時間，美羅培南0.5 g q 8h 對MIC≤1 mg／L，1 g q 8 h對MIC≤2 mg／L，2 g q 8 h 對MIC≤4 mg／L 的分離菌株，% fT＞MIC 恒定為100%；隨著MIC 的升高，0.5 g q 8 h 對MIC ＝2 ～4 mg／L、1 g q 8 h 對MIC ＝4 ～8 mg／L、2 g q 8 h 對MIC ＝8 ～16 mg／L 的分離菌株，% fT＞MIC隨著輸注時間的延長而升高；但隨著MIC 的進一步增大，0.5gq8h 對MIC≥8mg／L、1gq8h 對MIC≥16mg／L、2 g q 8 h 對MIC≥32 mg／L 的分離菌株，% fT＞MIC 隨著輸注時間的延長而降低。

2.2 %fT ＞MIC、MIC 和輸注時間的趨向關(guān)系及延長輸注給藥對MIC 的選擇適宜性

根據(jù)% fT＞MIC、MIC 和輸注時間的對應值繪制三者的趨向圖（見圖1）。美羅培南不同的給藥方案下，三者的趨向關(guān)系均可分為S，M，L 3個區(qū)域，在S 區(qū)的MIC 或分離菌株，% fT＞MIC 與輸注時間無關(guān)，均恒定為100%；在M 區(qū)的MIC 或分離菌株，% fT＞MIC 隨著輸注時間的延長而升高；在L 區(qū)的MIC 或分離菌株，% fT＞MIC 隨著輸注時間的延長反而降低。三者的關(guān)系形象地呈現(xiàn)為“底邊左移的開口三角形（見圖1 各分圖右上角圖形）”關(guān)系。可知，對于S 區(qū)域的MIC，無須延長輸注；M 區(qū)域的MIC，延長輸注有利；L 區(qū)域的MIC，延長輸注不利。故延長輸注獲得的PK／PD 增效對MIC 具有選擇適宜性，即對MIC 處在M 區(qū)域的分離菌株最適宜采用延長輸注給藥。

表1 美羅培南各方案在不同輸注時間下對不同MIC 的fT ＞MIC 值（h）

3 討論

表2 美羅培南各方案在不同輸注時間下對不同MIC 的% fT ＞MIC 值（%）

臨床常需根據(jù)藥物的PK／PD 特點來設(shè)計或優(yōu)化包括劑量、給藥間隔、速率（或給藥持續(xù)時間）和給藥方式（如靜脈注射或靜脈滴注）等在內(nèi)的給藥方案，特別是藥效預期結(jié)果與藥物的PK／PD 特點具有明確關(guān)系的部分抗菌藥物[17-18]。美羅培南屬時間依賴性抗菌藥物，直接反映臨床和微生物學效果的PK／PD 指標是% fT＞MIC[3]。因此，采用% fT＞MIC 作為評價指標來設(shè)計或優(yōu)化美羅培南給藥方案較合理。根據(jù)fT＞MIC 和% fT＞MIC 的數(shù)學模型，延長輸注給藥實為通過增加fT＞MIC來提高% fT＞MIC 達到PK／PD 增效的目的。本研究中以% fT＞MIC 作為美羅培南的PK／PD 效應指標來考察不同輸注時間的% fT＞MIC 與MIC 的趨向關(guān)系及其延長輸注給藥對MIC 的選擇適宜性。

圖1 美羅培南各給藥方案的% fT ＞MIC、MIC 和輸注時間的趨向關(guān)系

美羅培南延長輸注給藥治療銅綠假單胞菌與黏質(zhì)沙雷菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，革蘭陰性菌引起的呼吸機相關(guān)性肺炎及發(fā)熱伴中性粒細胞減少的患者，均較傳統(tǒng)輸注效果更優(yōu)[6-9]。上述案例中分離的菌株均為美羅培南敏感菌株。但對于非敏感菌株或MIC 較高的分離菌株（如敏感性折點＞8 mg／L 甚至＞16 mg／L），美羅培南延長輸注給藥是否仍能改善臨床療效，目前可用的臨床數(shù)據(jù)較有限。但據(jù)PK／PD 理論研究顯示，美羅培南大劑量延長輸注給藥（如1 ～2 g q 8 h 輸注3 h）對MIC ＝4 ～8 mg／L 的中敏菌株能提高藥物的PK／PD 暴露[19]。同時，另2 項研究也顯示[20-21]，美羅培南延長輸注給藥，如1 g q 8 h 輸注3 h 或0.5 g q 4 h 輸注4 h（日劑量均為3 g），對MIC≤8 mg／L 的分離菌株均顯示了相對較好的PK／PD 效應，但對MIC≥16 mg／L 的分離菌株，卻顯示了較差的PK／PD 暴露。其原因可能為單純的延長輸注給藥不僅降低了藥物的峰濃度，也延遲了藥物的達峰時間[14]，對MIC 較大的分離菌株是不利的。因此推測，美羅培南延長輸注給藥可能僅對部分分離菌株有較好的PK／PD 增效作用。

本研究結(jié)果顯示，美羅培南不同的給藥方案，延長輸注僅對MIC 在M 區(qū)域的分離菌株有明顯的PK／PD增效作用，對S 區(qū)域的分離菌株無必要，而對L 區(qū)的分離菌株不利。表明美羅培南延長輸注僅對部分MIC 分離菌株有較好的PK／PD 增效作用。另外，% fT＞MIC、MIC 與輸注時間的“底邊左移的開口三角形”關(guān)系形象地描述了美羅培南PK／PD 效應與MIC 的選擇性關(guān)系，只有0.5 g q 8 h 對MIC ＝2 ～4 mg／L 的分離菌株、1 g q 8 h 對 MIC ＝4 ～8 mg／L 的 分 離 菌 株、2 g q 8 h 對MIC ＝8 ～16 mg／L 的分離菌株，延長輸注才可有效增加PK／PD 效應。提示在獲得分離菌株的MIC 前，不可盲目采用延長輸注給藥，否則可能會適得其反。同時，也提示了藥敏試驗中精確的MIC 報告對于制訂合理的美羅培南方案（包括輸注方案）非常重要。

根據(jù)精確的MIC 報告制訂合理的美羅培南方案，本研究也提供了重要的參考信息。一般認為，美羅培南的PK／PD 指數(shù)達到40% ～50%的靶標即可獲得較穩(wěn)定與理想的殺菌效應[19]，但對下呼吸道感染，可能需達到54%甚至76%的靶標[22-23]。由本研究結(jié)果可知，如藥敏報告美羅培南對分離菌株的MIC≤1 mg／L，0.5 g q 8 h 0.5 h 輸注即可，即使對下呼吸道感染也無須采用3 ～4 h 的延長輸注，因為該方案不僅可達到100%的PK／PD 靶標（＞76%），而且還縮短輸注時間（較延長輸注而言）可大幅提高患者的輸液依從性；如分離菌株的MIC ＝2 ～4 mg／L，若繼續(xù)采用0.5 g q 8 h 用于下呼吸道感染，3 ～4 h 延長輸注效果可能并不理想，應進一步延長輸注時間至6 h，否則需采用1 ～2 g q 8 h；如分離菌株的MIC ＝8 mg／L，對于下呼吸道感染，至少需采用1 g q 8 h 并延長輸注時間至6 h，否則需采用2 g q 8 h；如分離菌株的MIC ＝8 ～16 mg／L，則需采用2 g q 8 h輸注6 h 的延長輸注方案，方可對下呼吸道感染獲得理想效果；如分離菌株的MIC ＞16 mg／L，則只能選擇其他更敏感的抗菌藥物。

本研究結(jié)果表明，應根據(jù)分離菌株的MIC 合理采用延長輸注給藥，美羅培南0.5 g q 8 h 對于MIC≤1 mg／L、1 g q 8 h 對MIC≤2 mg／L、2 g q 8 h 對MIC≤4 mg／L 的分離菌株無須采用延長輸注給藥，0.5 g q 8 h對MIC ＝2 ～4 mg／L、1 g q 8h 對MIC ＝4 ～8 mg／L，2 g q 8 h 對MIC ＝8 ～16 mg／L 的分離菌株最適宜采用延長輸注給藥。但上述方案對是否需要采用延長輸注給藥的對應MIC 值可能存在偏移，因美羅培南的藥動學參數(shù)存在個體差異，該差異可能會導致% fT＞MIC 值不同，尤其是肝、腎功能不全者。而這在文中并未闡述，這也是本文的局限所在。盡管如此，本文提示，在沒有獲得分離菌株的MIC 前，不可盲目采用延長輸注給藥，延長輸注給藥所獲得的PK／PD 增效對分離菌株是具有選擇適宜性的。對于臨床制訂美羅培南給藥方案，特別是能否采用延長輸注給藥時間提供了理論參考價值，但這一結(jié)果尚需臨床數(shù)據(jù)佐證。