替格瑞洛聯合低分子肝素治療急性冠脈綜合征臨床觀察*

孫定軍，邢 波，陳漠水，林德洪，張福偉

（海南省海口市人民醫院·中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院，海南 海口 570208）

急性冠脈綜合征（ACS）是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成與破裂為主要病理基礎的系列疾病，硬化斑塊形成破裂后在冠脈血管中形成血栓，使心肌供血不足，出現缺血壞死，進而導致心絞痛、心肌梗死等嚴重心血管事件[1-2]。其臨床表現為胸痛、胸悶、心律失常、心力衰竭、猝死等[3]。目前，治療ACS 多以溶栓、抗血小板、抗凝、調血脂等藥物為主[4]。低分子肝素是ACS 治療中最常用的抗凝藥物，但由于ACS 具有復雜的血液斑塊發病形成機制，單用時溶栓療效欠佳。根據2014年美國心臟病協會非ST 段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）治療指南推薦，聯合用藥治療ACS 可發揮更好的療效[5]。替格瑞洛、氯吡格雷、阿司匹林等抗血小板藥物在ACS 輔助治療中的效果越發突出，其中替格瑞洛是近年來逐漸受到臨床醫師認可的新型抗血小板藥物[6]。本研究中嘗試將其與低分子肝素聯合應用治療ACS，并觀察療效及對患者血清炎性因子基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）及髓過氧化物酶（MPO）水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合中國醫師協會急診醫師分會制訂的《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[7]，經心電圖、冠狀動脈造影等檢查確診；首次發病；精神狀態、認知功能正常，能配合治療；對本研究擬用藥物無過敏反應和禁忌證。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標準：合并其他心腦血管疾病；嚴重感染，炎癥性疾病，自身免疫性疾病；血液功能障礙；妊娠期或哺乳期；惡性腫瘤。

脫落剔除標準：中途自愿退出本研究；未按本研究治療方案服用藥物；隨訪或療效評估期間失訪。

病例選擇與分組：選取醫院2018年1月至2019年7月收治的ACS 患者92 例，按入院先后順序編號，奇數號患者納入觀察組，偶數號患者納入對照組，各46 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（ n ＝46）

1.2 方法

兩組患者均予ACS 常規治療，即補液、維持水電解質平衡、抗血小板和抗凝溶栓、硝酸酯類藥物治療等，并予低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060191，規格為每支0.5 mL ∶5000 AXa IU）皮下注射，每次1 支，每日2 次。觀察組患者加服替格瑞洛片（阿斯利康制藥公司，國藥準字J20130020，規格為每片90 mg），每次1 片，每日2 次。兩組均治療4 周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：采用Vivid i 型彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE 公司）監測患者治療前后的心功能指標水平，包括左室射血分數（LVEF）、左室收縮末內徑（LVESd）、左室舒張末內徑（LVEDd）。采集患者治療前后的空腹靜脈血，常規離心，分離得血清，采用ACL-8000 型全自動血凝分析儀（美國Beckman 公司）檢測患者的凝血指標水平，包括D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時間（APTT）；以酶聯免疫吸附試驗法，采用SpectraMax? iD5 型多功能酶標儀（美谷分子儀器＜上海＞有限公司）檢測患者血清中的MMP-9 和MPO 水平。試劑盒均購自上海默克試劑公司，嚴格按說明書步驟操作。

療效判定[8]：顯效，胸部不適、心悸、氣急、煩躁、心絞痛等癥狀完全消失，心功能分級提高不少于2 級；有效，臨床癥狀明顯好轉，心功能分級提高1 級；無效，臨床癥狀無明顯改善，心功能分級未提高。總有效＝顯效＋有效。

安全性：觀察治療期間患者惡心嘔吐、食欲下降、出血、腹瀉等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2 至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n ＝46]

表3 兩組患者心功能指標水平比較（±s，n ＝46）

表3 兩組患者心功能指標水平比較（±s，n ＝46）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4、表5 同。

組別LVEF（%） LVESd（mm） LVEDd（mm）觀察組對照組t 值 P 值治療前39.11±7.2040.54±7.460.9350.352治療后56.92±8.17*51.36±7.98*3.3020.001治療前52.37±7.3551.52±7.520.5480.585治療后38.90±6.47*43.45±6.98*3.2420.002治療前63.43±7.8162.45±7.590.6100.543治療后47.34±6.60*53.54±6.92*4.3970.000

表4 兩組患者凝血功能指標水平比較（±s，n ＝46）

表4 兩組患者凝血功能指標水平比較（±s，n ＝46）

組別D-D（μg／L） FIB（g／L） APTT（s）觀察組對照組t 值 P 值治療前291.34±30.83296.42±31.350.7840.435治療后195.34±20.34*207.82±22.11*2.8170.006治療前4.15±1.194.29±1.250.5500.584治療后3.19±0.79*3.76±0.85*3.3310.001治療前25.62±2.0225.10±1.971.2500.215治療后30.34±1.89*28.97±1.83*3.5310.001

表5 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n ＝46）

表5 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n ＝46）

組別MMP-9（μg／L） MPO（ng／mL）觀察組對照組t 值P 值治療前95.27±9.1993.49±9.460.9150.362治療后45.97±7.15*51.10±7.41*3.3790.001治療前48.06±6.8247.32±6.680.5260.600治療后16.34±4.62*21.38±4.94*5.0140.000

表6 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n ＝46]

3 討論

ACS 的發病機制多認為受體內血流因素、炎性反應的影響。患者由于各種因素的影響導致血脂水平改變，出現動脈粥樣硬化并導致斑塊形成，隨著病情進展，硬化斑塊破裂在血管中形成血栓和各種栓塞性物質，影響心肌血管內的血流供應，造成患者心肌缺血缺氧，從而導致ACS 的發生[9]。根據對ACS 發病機制的研究，該病的治療應以調血脂、抗血小板、抗凝、溶栓等為原則，并可聯用上述不同種類藥物。低分子肝素是普通肝素解聚得到的相對分子質量為4000 ～6000 的小分子肝素制劑，具有較強的抗凝作用，與普通肝素相比，其吸收及起效更快，對硬化斑塊組織和血栓有較強的溶解作用，從而改善血液的高凝狀態和血流灌注。但單用低分子肝素僅能抗凝血，不能抗血栓，難達到滿意效果，需聯用其他作用機制的藥物。

本研究結果顯示，觀察組臨床療效好于對照組，表明替格瑞洛的輔助應用對于ACS 患者的溶栓治療有較強作用。替格瑞洛具有較強的抗血小板作用，目前各項指南中均將其列為ACS 一線治療藥物。其作用機制是通過抑制機體血小板的P2Y12受體，并與該受體可逆性結合，減少血小板的聚集，從而保護和修復心肌細胞和心臟動脈血管。替格瑞洛較氯吡格雷可更迅速、更強地抗血小板聚集，并與P2Y12受體是可逆性結合，不會對患者的血小板功能產生負面影響，治療安全性更好[10-11]。觀察組患者的LVEF，LVESd，LVEDd 改善效果比對照組更明顯。替格瑞洛通過改善血液中斑塊性物質的狀態，可減少血小板的聚集，從而改善心肌供血功能，恢復和提高患者的心功能指標[12]。

D-D 是血栓性疾病診斷評估的重要指標，是最簡單的纖維蛋白降解產物，其水平升高說明體內存在高凝狀態。FIB 是由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質，其水平升高也直接反映機體血液處于高凝狀態，血流速度減慢，血液黏滯性增加。APTT 越短表明機體高凝狀態越嚴重[13]。本研究結果顯示，觀察組患者的D-D，FIB，APTT 均顯著改善。替格瑞洛通過抑制血小板的聚集，加速血液流動和血液循環，從而改善血液的高凝狀態。ACS 病情進展過程中粥樣硬化斑塊破裂及血栓形成實質上是慢性炎性反應過程，伴隨著多種炎性因子水平的異常改變，MPO 與MMP-9 均為體內的炎性因子，大量存在于易損斑塊中，近年的研究證實均與ACS 中易損斑塊的活動性密切相關[14]。MMP-9 由單核細胞、巨噬細胞等細胞以酶原形式分泌到細胞外，動脈粥樣斑塊的肩部和泡沫細胞聚集部位的MMP-9 表達及分泌增加。MPO 為由活化的中性粒細胞、單核細胞及動脈粥樣斑塊內巨噬細胞分泌的活性酶。研究發現，在粥樣斑塊破裂處表現為MPO 水平升高[15-16]。因此，在ACS 治療過程中通過觀察MMP-9 和MPO 水平的變化，可以判斷患者的病情進展、療效及預后效果。本研究中，觀察組患者治療后的MMP-9 和MPO 水平均低于對照組，表明增加替格瑞洛治療后的ACS 引起的炎性反應得到了更好的緩解。同時，觀察組不良反應未明顯增加。

綜上所述，替格瑞洛聯合低分子肝素治療ACS，可改善患者的心功能和凝血功能指標水平，降低MMP-9和MPO 等炎性因子水平。