中藥內服治療化療所致周圍神經病變組方規律分析*

何 健，吳 煜，蔡琳琳△

（1. 中國中醫科學院廣安門醫院藥物臨床試驗機構辦公室，北京 100053； 2. 中國中醫科學院西苑醫院腫瘤科，北京 100091）

化學治療（簡稱化療）所致周圍神經病變（CIPN）是某些化療藥物直接損傷周圍神經系統而導致的肢體末端感覺障礙或協調不能及一些精細感覺運動失調[1]，臨床表現為麻木、疼痛，振動覺、精細觸覺和本體感覺敏感度下降等[2]。SERETNY 等[3]研究指出，CIPN 是化療最常見的非血液學毒性，發生率高，90%的患者在抗腫瘤治療的某個時段出現過CIPN 癥狀；化療后1個月CIPN患病率為68%，3個月為60%，6個月及以上為30%。常見導致CIPN 的化療藥物為長春堿、紫杉醇、鉑類藥物，使用奧沙利鉑時發生率為85% ～95%[4]。紫杉醇單藥使用劑量為135 ～175 mg／m2時，CIPN 發生率為46% ～70%，當劑量調整為200 ～250 mg／m2時，重度CIPN 發生率為9% ～12%，屬劑量限制性毒性[5]。這些臨床癥狀嚴重影響患者化療期間的生活質量，導致用藥劑量降低，甚至可能使患者因不能耐受而終止化療，直接影響生存期。相關報道指出，40%的腫瘤患者在治療結束后5年內存在CIPN 癥狀，10%的患者抗腫瘤治療后的20年仍有類似癥狀[6]。如何在不影響抗腫瘤療效的情況下改善患者的生活質量，提高其對化療的耐受程度，仍是當前研究關注的焦點。CIPN 發生機制復雜[7]，與線粒體功能障礙、氧化應激反應、膠質細胞活化、離子通道改變等相關，臨床常用營養神經元、補充維生素、改善機體應激狀態等方法治療，但目前尚無單一靶點藥物取得較滿意結果，美國食品和藥物管理局（FDA）也尚未批準任何一類藥物用于CIPN 的預防及治療。近年來，中藥治療CIPN 的研究日益增多，在此通過收集已有中藥湯劑治療CIPN 的臨床研究，應用中醫傳承輔助平臺軟件分析其組方規律，挖掘其用藥特點，為CIPN 中醫臨床治療提供依據和參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：選擇中醫藥口服湯劑治療CIPN 的臨床研究相關文獻，以及含有中醫藥口服方劑辨證論治CIPN 的名醫經驗、個案介紹等，收錄其中的經驗處方及自擬處方（如自擬腸神方[8]、參芪苡術湯[9]、護周湯[10]）等，收錄的處方藥物組成明確且劑量完整。

排除標準：關于CIPN 病因病機等理論探討型文獻及動物試驗、細胞試驗等文獻；單純西醫治療或中醫外用治療方劑治療CIPN 的文獻；使用非藥物療法（如僅護理或心理疏導）的文獻；多篇文獻重復出現或使用同一方劑者，視為1 篇有效文獻；僅提及方劑名稱無具體藥材，或方劑藥材、劑量記載不完整。

資料來源：以“化療致周圍神經病變”“化療性周圍神經病變”“周圍神經毒性”為主題詞，并將上述詞語分別與“中醫”“中藥”“中草藥”等主題詞組合，檢索2007年4月至2019年4月中國知網及萬方數據庫。最終篩選出59 首中藥方劑，涉及藥材101 味。

1.2 處方錄入與核對

將59 首方劑的數據錄入V2.5 中醫傳承輔助平臺軟件（TCMISS），并以《中醫大詞典》《中藥學（全國“十二五”高等中醫藥院校規劃教材）》等為標準，對涉及的中藥名稱進行規范化處理，如“炙黃芪、生黃芪”統一為“黃芪”。所有數據錄入完成后，由專人進行數據審核與校對，以減少誤差，保證最終結果的可靠性。

1.3 數據處理

采用TCMISS 中的統計報表功能，在模塊中選擇“基本信息統計”，再依次點擊“歸經統計”“四氣統計”“五味統計”即可得到相關信息。然后選擇進入TCMISS平臺中的數據分析板塊，選擇“方劑分析”模塊進行組方規律的分析，包含“頻次統計”“組方規律”及“新方分析”。統計分析方法采用系統自帶的頻數分析、關聯分析、復雜熵聚類、改進的互信息法等計算方式[11]。

2 結果

2.1 常用藥材頻次分析

59 首組方的101 味中藥中，使用頻次排前5 位的藥材依次為黃芪、當歸、桂枝、白芍、甘草，其中出現頻次不少于10 次的有18 味藥材。詳見表1。

表1 治療CIPN 內服組方中藥材使用頻次排序（≥10 次）

2.2 性、味、歸經分析

以寒、熱、溫、涼、平之性統計，101 味藥材的總用藥頻次為428，其中溫性藥材占比最大，其次為平性藥材。以酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀之味統計，101 味藥材共637頻次（一種藥材可以同時兼備幾種藥味），其中甘味藥材較多，其次是苦味藥材和辛味藥材，酸、咸、澀味藥材占比較少。以歸經統計，藥材總頻次為1088，靠前的依次為肝、脾、心、肺、腎五經。詳見表2。

表2 治療CIPN 內服組方中用藥性、味、歸經統計

2.3 高頻次藥材關聯規則分析

按藥材組合出現頻次由高到低排序，其中黃芪、當歸、桂枝、白芍、雞血藤、甘草6 味藥物相互組合的使用頻率排在前列，詳見表3。使用關聯規則挖掘法，將支持度個數設為11，置信度設為0.6，篩選出常用的2 ～3 味藥物關聯規則共17個。詳見圖1。

2.4 熵聚類分析

藥材間關聯度分析：通過文獻數據及多個參數提取數據的預讀，結合本研究的方劑和藥味數量，調整相關度為8、懲罰度為2，并進行聚類分析，將關聯系數≥0.05 的藥對進行列表。詳見表4。

表3 治療CIPN 內服方支持度≥25 的藥物組合頻次

圖1 組方中常用藥材的關聯規則網絡圖

表4 基于改進的互信息法的藥材間關聯度分析

核心組合分析：以上述藥物間的關聯度分析結果為基礎，運用復雜系統熵聚類的層次聚類分析，演算出核心組合6個。詳見表5。

表5 基于復雜系統熵聚類的治療CIPN 組方的核心組合

新處方分析：在核心組合提取的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法得到3個新的候選處方，分別為處方1，桃仁、甘草、紅花、黃芪、熟地黃；處方2，白芍、桂枝、大棗、桃仁、川芎、紅花、地龍；處方3，茯苓、菟絲子、女貞子、黨參、白術、穿山甲。詳見圖2。

圖2 新處方藥材網絡圖

3 討論

中醫無CIPN 記載，許多中醫腫瘤學者根據臨床癥狀將CIPN 歸為“麻木”“痹證”“血痹”“寒痹”“不仁”等范疇[12-14]。明代汪機《醫學原理》曰：“有氣虛不能導血榮養筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養筋肉，以致經髓澀而作麻木者?！薄端貑枴の迮K生成》曰：“血凝于膚者，為痹。”《靈樞》曰：“邪入于陰，則為血痹。”《醫林繩墨》曰：“有所謂不仁者，謂肌膚麻痹，或周身不知痛癢，如繩扎縛初解之狀?！鼻宕蚪瘀棥峨s病源流犀燭》曰：“麻，氣虛是本，風痰是標；木，死血凝滯于內，而外挾風寒，陽氣虛取，不能運動?！备魑粚W者由于角度不同，對CIPN 病機的理解見仁見智。部分學者認為，CIPN 的病因是“虛”“瘀”“寒”“濕”“毒”，單一或多因素同時致病，治療以補虛為主，輔以活血化瘀通絡、溫經散寒解肌、祛濕解毒等治標之法，由于CIPN 標證為主要表現，在臨床使用口服藥物中側重于祛邪[15]。有學者認為，腫瘤患者久病虧虛，復加藥物攻伐治療，與血痹等的成因有別，傳統治療以補益氣血，輔助行氣活血，或溫陽散寒等，忽略了CIPN 為體質虛弱與藥物損傷兩者相合的成因，認為治療當健脾益腎為法，立足先后天的治本之法為主，輔以養血通絡，關注于本質[16]。

根據TCMISS 平臺統計，內服湯劑中出現頻率較高的為黃芪、當歸、桂枝、白芍、甘草、雞血藤、川芎、大棗、茯苓、白術、生姜。按其功效大致可分為補氣養血藥（黃芪、當歸、白芍、甘草、大棗）、溫經活血通絡藥（桂枝、雞血藤、川芎）、祛濕散寒藥（茯苓、白術、生姜）。大多數學者認為，腫瘤的發生主要是人體正氣的匱乏，加之六淫邪氣、飲食、情志、痰濕等致病因素共同導致，而化療藥物多為攻伐之品，在本虛基礎上使正氣更加不足，從而導致營血不足、筋脈失養、絡脈瘀阻等，進一步導致了CIPN 的發生[17]。治療CIPN 所用中藥大多為益氣養血加之活血通絡祛濕之品，如黃芪補氣，善走肌表，鼓舞衛氣以暢血行；當歸溫補營血，芍藥行血宣痹、養血益營，合甘草緩急止痛；甘草、大棗補脾益氣、資助生化之源；桂枝溫經通陽、散寒止痛；雞血藤、川芎等活血行血、疏通經脈；茯苓、白術、生姜祛濕濁、暢氣血、健中焦脾胃、使氣機通調。

統計發現，CIPN 的常用藥材組合，多為補氣、活血、溫經、通絡、養陰類藥物的不同排列組合，如補氣-活血（黃芪-當歸、甘草-當歸）、補氣-溫經（黃芪-桂枝、甘草-桂枝）、養陰-溫經（白芍-桂枝）、補氣-養陰（黃芪-白芍）、活血-溫經（當歸-桂枝）、通絡-活血（雞血藤-當歸）、通絡-補氣（雞血藤-黃芪）、補氣-活血-溫經（黃芪-當歸-桂枝）等。其中，黃芪味甘性微溫，益氣固表，《景岳全書》有言“因其味輕，故專于氣分而達表，所以能補元陽、充腠理、治勞傷、長肌肉”，氣旺則血行；當歸補血活血，祛瘀而不傷正；桂枝溫經散寒，活血通脈，《珍珠囊》言其“補勞傷，通九竅，……散結氣，破瘀血，……走肩臂而行肢節”；白芍養血陰益和營，與桂枝相合調和營衛氣血，與他藥相配化瘀不傷血；雞血藤有養血活血、舒筋活絡之功，《本草綱目拾遺》載“其藤最活血，暖腰膝，已風寒”，臨床常用于神經麻痹癥、肢體及腰膝酸痛、麻木不仁等病的治療，有研究表明，雞血藤提取物對多種腫瘤細胞均有抑制作用[18]，且其常與他藥配伍使用防治化療導致的周圍神經病[19]。現代藥理表明，黃芪、桂枝、芍藥均有擴血管、改善末梢循環、改善肢體血液運行的作用[20]。諸藥合用，散斂結合，除血痹、破堅積、通經絡、益營血。

運用復雜系統熵聚類方法演化得到的新組合，通過軟件集成的熵層次聚類方法挖掘得到的3 首新處方，臨床可據證選用。新方1 中黃芪主入氣分，熟地專于血分，二藥合用乃益氣補血的經典配伍，桃仁、紅花活血化瘀止痛，令前藥補而不滯，且化瘀而不傷正，另加甘草補氣和中、顧護脾胃、調和諸藥；可用于臨床表現為指或趾端的發麻、燒灼、疼痛等感覺異常的CIPN 患者，正如《醫學原理》所言，“有氣虛不能導血榮養筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養筋肉，以致經隧澀而作麻木者?！卑┌Y患者化療后氣血大傷、氣虛失運、血虛不榮，四末不榮可致本病的發生。新方2 更偏于活血化瘀止痛、通絡養營，桃仁、紅花、川芎、大棗皆為入血常用藥物，善于活血止痛；蟲藥地龍擅走躥通絡，現代藥理研究證明其含有的活性成分能有效促進瘤細胞凋亡、溶解和壞死，且其具有的纖溶酶能有效改善癌癥患者的高凝血狀態[21]；桂枝、白芍調和榮衛氣血，溫經活絡，《素問·痹論》曰：“其不痛不仁者，病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不通。皮膚不營，故為不仁?！惫时痉娇捎糜诓〕倘站?、不通則痛、以血脈瘀滯為主的CIPN 患者。新方3 的藥材組成異于上述二方，以健脾補腎、益氣養陰為主，方中黨參、白術、茯苓可有健脾補氣之祖方四君子湯之意；女貞子、菟絲子補肝腎強筋又益陰；再佐以擅治瘕積聚、周身麻痹的穿山甲[22]通絡，《本草從新》言其“專能行散，通經絡，達病所”，諸藥合用正合CIPN 久病體虛，氣血不榮四末，或氣血痰毒瘀結于四末脈絡的病機。中醫認為，“邪之所湊，其氣必虛”，惡性腫瘤的發病本就與臟腑功能失調，氣血陰陽的虛衰及濁邪瘀毒在體表或體內蘊結有關，而臟腑功能虛損常與先后之本脾腎二臟密切相關，化療藥物常會致脾腎愈虛、氣血無以生化、氣滯血瘀，久則四肢肌肉、筋脈失于濡養，故可見上、下肢末梢感覺異常，出現CIPN 臨床癥狀。

綜上所述，TCMISS 系統按核心組合提取新處方，具有一定的創新性，同時更加注意藥材間的關聯性，有助于發現藥材間的隱匿關系，不僅僅是藥材的使用頻次，但新處方的療效仍需臨床實踐進一步驗證。