以神經精神癥狀為首發的兒童肝豆狀核變性特點研究

劉念，王越，史丹丹，姚運，丁金金，趙盼，羅強，王懷立，田培超

(鄭州大學第一附屬醫院 兒科，河南 鄭州 450052)

肝豆狀核變性又稱威爾森氏病(Wilson’s disease，WD)，是一種銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳性疾病，主要因定位于13q14.3的ATP7B基因，負責編碼一種P型銅轉運ATP酶，該基因突變導致該酶功能異常，引起銅經膽汁排泄障礙以及銅與銅藍蛋白的結合率下降，引起肝、腦、腎、角膜等位置過量的銅蓄積，出現相應的臟器功能損害，WD在兒童中常以肝臟疾病為首發癥狀，但是神經精神癥狀卻非常少見[1]，因此易出現漏診和誤診。而與許多神經代謝疾病不同，WD可以在疾病的急性和慢性階段得到非常有效的治療[2]，因此在兒童時期早期診斷和治療，對患兒預后非常重要。

1 資料和方法

1.1 一般資料收集2017年1月至2019年10月于鄭州大學第一附屬醫院兒科住院治療，根據歐洲兒童WD診療推薦意見最新標準[1]確診的，且以神經精神癥狀為首發的WD患兒，共10例。其中男6例，女4例，年齡10～14歲，中位年齡12歲，初診病程1個月～3 a，中位病程10個月，其中以神經系統癥狀首發的有9例，以精神癥狀首發的1例。

1.2 臨床表現按照歐洲兒童WD診療推薦意見中提到的神經精神癥狀表現，其中有構音障礙表現4例，吞咽困難、流涎2例，情緒、行為異常1例，寫字困難、動作不協調2例，學習成績下降2例，靜止性震顫、意向性震顫5例，步態異常、肌張力障礙、肌強直3例，面具臉、苦笑貌及腦卒中樣癥狀0例。

1.3 實驗室檢查患兒均進行血常規、肝腎功能、血清銅藍蛋白、尿常規、24小時尿酮測定檢查。

1.4 眼科檢查均由眼科醫生在裂隙燈下行角膜Kayser-Fleischer(K-F)環檢查。

1.5 影像學及超聲檢查所有患兒均行頭顱MRI、肝臟及泌尿系超聲檢查。

1.6 基因學檢測經家屬簽字同意后有5名患兒行基因檢測。抽取患兒、其父母外周血標本各2 mL送檢至武漢康圣達醫學檢驗所有限公司，利用二代測序技術進行全外顯子先證者模式檢測。

2 結果

2.1 實驗室檢查所有患兒的血清銅藍蛋白均低于正常值，24小時尿酮均明顯高于正常，其中5例有不同程度的尿常規異常(血尿、蛋白尿)，所有患兒血常規、肝功能、腎功能各項指標均正常。

2.2 眼科檢查裂隙燈下檢查所有患兒K-F環均為陽性。

2.3 影像學及超聲檢查所有患兒頭顱MRI基底節區均有病變，為雙側對稱性(見圖1)。其中4例還伴有丘腦、中腦、腦橋等部位病變。所有患兒泌尿系超聲無異常，肝臟超聲均有彌漫性回聲改變。

圖1 患兒T1、T2像基底節區對稱性異常信號

2.4 基因學檢測5例患兒均存在明確可致病的ATP7B基因突變，突變位點來源于父母雙方，其中1例純合突變，4例復合雜合突變，其突變位點分別為c.2333G>T(純合)；c.3426G>C、c.3443T>C；c.318G>A、c.2000G>A；c.2333G>T、c.2297C>T；c.1708-1G>C、c.3662-3664del、c.1168A>G。

3 討論

肝豆狀核變性最初是由英國神經病學家Samuel Wilson于1912年發現的一種神經系統疾病，其病理學表現為大腦中的雙凸透鏡核和肝細胞中的肝細胞變性，被稱為進展性肝豆狀核變性[3]。全球患病率估計為1/10 000～1/30 000，且中國高于西方國家[4]。其典型癥狀表現包括肝臟疾病、神經系統表現和眼部表現[5]。兒童時期WD的診斷非常困難，臨床表現可以從無癥狀肝臟疾病到肝硬化或者肝衰竭，但是神經精神癥狀卻非常少見，因此當青少年患者出現不能解釋的認知障礙、精神障礙或者運動障礙需排除WD，其發病年齡通常>15歲，也有報道為7～9歲[1]，本研究中位年齡12歲。神經系統表現具有較大的臨床異質性，最常見的神經系統異常包括構音障礙、肌張力障礙、震顫和帕金森病，初期的神經系統癥狀通常是微妙的和非特異性的，一些軀體化或心因性狀況經常被誤診[2]，本研究中構音障礙、雙下肢乏力患兒最長達3 a未得到診治，可見其診斷困難且不易引起重視，從而延誤治療。精神癥狀也是非特異性的，可以表現為抑郁、躁狂，或僅僅為情緒不穩定，當兒童WD首次出現孤立性精神疾病時，WD的實際診斷可能會明顯延遲，本研究中以精神障礙為首發癥狀的患兒病史長達1 a才被確診。同時睡眠障礙也可能是WD表現之一，雖然不能嚴格歸類為精神疾病，但可能具有重要的行為影響[6]。

磁共振檢查是診斷WD的重要輔助檢查之一，尤其對于有神經系統癥狀的患兒。WD的MRI表現多呈對稱性，常累積基底節、丘腦、外囊、腦橋和中腦，少部分可同時累積頂葉、顳葉、額葉等[7]，本研究中所有患兒頭顱MRI均有異常改變，且均有基底節區對稱性改變，部分患兒同時累積有上述其他部位。因此當患兒因不明原因以神經精神系統疾病就診時，頭顱MRI檢查不可缺少，必要時可行磁共振波普分析，因為研究發現磁共振波普分析病變可早于MRI病變出現[7]。

肝豆狀核變性常見的眼部表現為K-F環和“向日葵”樣白內障，其中K-F環是該病最常見的眼部體征，研究表明幾乎見于所有出現神經病變的患者中，本研究中患兒K-F環均為陽性，與之相符，但同時K-F環陰性不能排除WD的可能性[8-9]。

隨著基因技術的不斷發展，目前基因檢測是診斷WD的重要依據，尤其對一些癥狀不典型的患者，且目前最新研究表明，WD的基因型可能與表型有關，但受表觀遺傳學及環境因素等多方面原因，目前結果尚存在爭議，因此對于所有已確診WD的患者的直系親屬均建議行WD篩查，一方面可以早發現、早治療，盡量防止病情進展，另一方面有助于建立基因-表型的相關性聯系[10]。本研究中行基因檢測的患兒在ATP7B基因上均有異常突變，復合雜合突變或純合突變，符合常染色體隱性遺傳規律，突變位點來源于雜合突變的父母。

綜上所述，在學齡期兒童出現不明原因的構音障礙、情緒行為異常、肌張力障礙甚至寫字困難等癥狀時，應警惕肝豆狀核變性的可能，盡早完善相關檢查，若不能確診，應及時行基因檢測，避免漏診誤診延誤治療。