進展期中低位直腸癌的個體化側方淋巴結清掃策略研究進展

杜瑞 湯東 王道榮

在世界范圍內，結直腸癌是第三大最常見的惡性腫瘤，也是全球第四大癌癥相關死亡原因[1]。中低位直腸癌局部復發是導致預后不良的重要因素，雖然nCRT和TME的應用已將局部復發率降低至5%～10%，但局部復發仍占總轉移和復發的30%左右，嚴重制約了進展期直腸癌的治療效果[2]。關于盆腔側方淋巴結轉移的治療策略，西方國家和東方國家對于LLND還是nCRT是最佳治療方案仍存在爭議。西方直腸癌治療建立了基本的標準模式：早期直腸癌患者僅常規接受TME治療；對于進展期患者，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）和美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南都推薦術前nCRT聯合TME的治療模式[3]。2003年，世界上第一個關于直腸癌側方淋巴結清掃術的隨機對照臨床研究JCO0212指出：單獨TME手術相對于TME＋LLND手術的非劣效性并未得到證實，但TME＋LLND手術較單獨TME手術確實降低了局部復發[4]。隨后Sugihara等[5]人報道，pT3/T4低位直腸癌患者行LLND治療，局部復發風險降低了50.3%，5年生存率提高了8.0%。日本結直腸癌學會（JSCCR）指南規定，腹膜返折以上的直腸癌患者可通過手術切除和輔助化療進行治療，但對于術前影像學評估淋巴結陽性的低于腹膜返折的中低位直腸癌患者，側方淋巴結清掃術是常規治療的一部分[6]。鑒于此，本文在相關文獻報道的基礎上，回顧了腹膜返折以下的中低位直腸癌選擇性側方淋巴結清掃的相關現狀和進展。

一、直腸癌LLND的解剖學基礎

直腸周圍可以在解剖學上分成三個間隙（見圖1）：內間隙由“后方的骨盆臟層筋膜和前方的Denonvilliers筋膜”包繞；中間隙由后側的骨盆壁層筋膜和髂內動脈及其前方和兩側的分支所包圍；外間隙位于髂內動脈及其分支外[7]。而直腸周圍筋膜則可分為三個區：直腸固有筋膜覆蓋區域、外側韌帶區域、髂內血管和骨盆側壁，LLND就是指后兩個區域的淋巴結全方位清掃[8]。

圖1 直腸周圍的三個間隙[7]

側方淋巴結清掃中的區域淋巴結主要分為三部分：（1）腹主動脈分叉、髂總、髂外動脈周圍淋巴結（No.280、273、293）；（2）髂內動脈周圍淋巴結（No.263：膀胱上動脈分叉部的中樞側為No.263p，末梢側為No.263d）；（3）閉孔內淋巴結（No.283）。Akiyoshi等[9]認為髂內及閉孔淋巴結轉移均為區域淋巴結轉移，并且既往多數大宗回顧性研究證實了這一結果[10]。同時近期韓國延世大學Choi等[11]進行的一項關于直腸癌盆腔側方淋巴結（lateral pelvic lymph node，LPLN）復發部位的研究顯示：6例中低位直腸癌患者共發生16處LPLN區域轉移，其中包括閉孔淋巴結（n=8），髂外淋巴結（n=2）和髂內淋巴結（n=6），轉移淋巴結均位于髂內動脈和閉孔動脈附近，甚至包括一些早期腫瘤。而在8個轉移的閉孔淋巴結中，有6個位于閉孔動脈前方和股骨頭上緣水平的髂外動脈后方，這說明中低位直腸癌患者最常見的復發部位是遠端髂內血管分支和閉孔動脈周圍（即No.263p、No.263d和No.283，見圖2）。

二、LLND聯合新輔助治療的意義

在側方淋巴結轉移的治療上，東西方觀念具有明顯的差異，絕大多數歐美學者提倡TME手術聯合新輔助放化療（nCRT）治療直腸癌。然而，對于可切除中低位直腸癌，日本學者常規考慮行TME加LLND手術。

圖2 直腸周圍的區域淋巴結[12]

Kim等[13]研究366例術前CRT聯合TME手術的患者發現局部復發29例（7.9%）：其中盆腔中央復發6例（20.7%），盆腔外側復發24例（82.7%），有1例同時復發。該研究顯示患者的腫瘤復發形式多為盆腔局部復發，而側方淋巴結轉移是其主要影響因素。Kusters等[14]分析了127例接受nCRT的低位進展期直腸癌患者，5年局部復發率為18.7%，14例發生局部復發（側方復發9例，骶前復發4例，會陰部復發1例）。該研究提示nCRT并不能有效地控制側方淋巴結的轉移。而Kim等[15]對比了309例行nCRT和176例行LLND的患者資料后發現，nCRT組5年總生存率（overall survival，OS）和無病生存率（disease-free survival，DFS）分別為78.3%和67.3%，LLND組分別為73.9%和68.6%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），但是LLND組的局部復發率為術后CRT組的2.2倍（16.7%vs.7.5%，P=0.044）。表明行單純的LLND或nCRT均有其局限性。另一項研究對日本和荷蘭在低位直腸癌治療中的局部復發模式進行對比[16]：日本組324例患者均接受TME+LLND預防性手術（未行任何新輔助治療）；荷蘭組376例患者接受單純TME手術，379例接受術前放療聯合TME手術。該研究發現：預防性LLND不能有效防止側方局部復發，但LLND患者的骶前局部復發率遠低于TME患者；與單純TME（2.7%，5年率）相比，術前放療可顯著減少側方局部復發（0.8%，5年率），但它卻不能阻止骶前局部復發。這或許提示我們選擇性LLND和術前nCRT相互結合，也許可以更好地防止局部復發。近年來另一項關于接受新輔助治療的低位直腸癌患者的研究[17]發現未行LLND患者術后5年局部復發率為8.4%，而聯合LLND的患者未見局部復發。結合本中心直腸癌多學科診療（multiple disciplinary team，MDT）經驗：對于符合臨床診斷標準的側方淋巴結轉移患者，常規采用nCRT聯合LLND的治療方案，患者術后局部復發率較單純手術更低，因此考慮聯合術前nCRT可能是針對進展期中低位直腸癌的更科學的治療策略。

三、MRI在直腸癌LLND術前評估中的價值

目前，直腸癌患者的術前影像學評估包括CT、MRI及超聲灌腸造影等。ESMO、NCCN及中國臨床腫瘤學會（CSCO）的指南中都推薦使用MRI，并且文獻報道MRI有較高的軟組織分辨率，可以較好辨別盆腔腫瘤組織、轉移癌灶[18]。

側方淋巴結的轉移規律：Homma等[19]回顧性分析154例T1～4期低位直腸癌根治手術患者的臨床資料，COX比例風險模型顯示：腫瘤浸潤深度和3個以上淋巴結轉移是復發的危險因素（P=0.002，0.02）。Nagayoshi等[20]回顧性分析90例低位直腸癌患者，單因素分析表明，腫瘤浸潤深度＞50%和直腸系膜淋巴結轉移（mesorectal lymph node metastasis，MLM）都與側方淋巴結轉移（lateral pelvic lymph node metastasis，LPLM）有關；而多因素分析表明，MLM是LPLM唯一的獨立危險因素。這提示術前應用MRI評估腫瘤浸潤深度和系膜淋巴結轉移情況對于判斷是否存在LPLM具有較強的指導價值。

側方淋巴結的短徑：Hasegawa等[21]發現側方淋巴結轉移與淋巴結尺寸、環周切緣等因素有關；Oh等[22]的一項研究則表明，側方淋巴結的大小是轉移的獨立危險因素。由于影像學中的淋巴結尺寸大小判斷較為客觀，因此大多數研究將其作為重要參數。例如，Saito等[23]的一項多中心研究發現，進展期中低位直腸癌患者伴有側方淋巴結腫大（＜10 mm）的側方淋巴轉移率為7%，而行LLND能降低局部復發率。然而，對于側方淋巴結短徑的理想界值（5～10 mm），目前沒有一個統一的標準。Oh等[22]分析了66例接受nCRT的中低位直腸癌患者，淋巴結縮小到＜5 mm的有30例不存在淋巴結轉移，而治療后短徑≥5 mm的36例中就有22例（66.1%）淋巴結均為陽性。日本Yamaoka等[24]分析了150例原發性低位直腸腺癌接受側淋巴結清掃術的患者，分為術前化療（CRT）組和非術前化療組，結果顯示：非CRT組（n=131）的ROC曲線判斷側方淋巴結轉移的最佳短徑臨界值為6.0 mm，敏感性為78.5%，特異性為82.9%；而CRT組（n=19）的最佳短徑臨界值為5.0 mm，敏感性為71.4%，特異性為85.3%。縱觀國內外絕大多數研究不支持對短徑＜5 mm的淋巴結進行LLND，其陽性率非常低[25-27]。

以上或許提示我們對接受nCRT的進展期中低位直腸癌患者，可通過術前MRI評估原發腫瘤及陽性淋巴結反應情況來決定是否進行LLND，尤其是髂內及閉孔周圍淋巴結腫大情況，推薦報告淋巴結的短軸直徑，可將初診時側方淋巴結短徑5～10 mm作為臨床疑診側方淋巴結轉移的閾值，而將≥10 mm作為臨床診斷側方淋巴結轉移的閾值。

四、腹腔鏡及機器人手術在行LLND中的價值

1.腹腔鏡手術

LLND主要在小而深的盆腔中進行操作，相較于開放手術，腹腔鏡手術的微創、放大效果以及深入盆腔的視野，被認為更適合實施LLND[6]。Yamaguchi等[28]的研究顯示，相較開放手術，腹腔鏡手術失血量（193 mLvs.722 mL）和輸血次數（7.3%vs.25.5%）均明顯減少，并且腹腔鏡手術的術后并發癥發生率（35.8%vs.43.6%，P=0.10）及3年無復發生存率（80.3%vs.72.6%，P=0.07）差異無統計學意義。Roscio等[29]通過前瞻性多中心研究評估了腹腔鏡手術治療80歲以上老年結直腸癌患者的療效，他們在腹腔鏡手術和開放手術之間顯示出類似的短期療效和腫瘤學結果，并且得出結論：年齡不是腹腔鏡手術的危險因素或限制因素。另一項日本的大型多中心研究表明，即使是有腹部手術史的老年患者，腹腔鏡組也比開放組有更好的短期療效和較低的并發癥發生率[30]。這或許提示我們腹腔鏡適合實施LLND，甚至對于有過腹部手術史的老年患者，選擇性地使用腹腔鏡可以有更好的效果。

同時國內所劍等[31]認為2D腹腔鏡可以滿足在空間相對較窄而位置較深的區域操作，而3D腹腔鏡由于能夠提供立體化的視覺，從而使術者和助手在側方淋巴結清掃中動作更加精準，推薦使用3D腹腔鏡進行LLND。結合筆者中心手術經驗，由于手術醫生的操作習慣及視覺適應的差異，3D較2D腹腔鏡對于開展LLND的非劣效性并未得到術者一致認可，2D腹腔鏡確實較開腹更適合開展LLND。結合最新薈萃分析[32]，推薦使用腹腔鏡開展LLND。

2.達芬奇機器人手術

近年來，達芬奇機器人手術系統在直腸癌根治手術中的應用提高了淋巴結清掃率，降低了并發癥的發生率[33-34]。Yamaguchi等[35]將156位接受TME聯合LLND的原發性直腸癌患者，分為機器人輔助手術組（n=78）和開放手術組（n=78），結果顯示：54個月的中位隨訪期間，與開放手術相比，機器人輔助手術組的5年OS差異無統計學意義（95.4vs.87.8%，P=0.106），而5年局部無復發存活率顯著增高（98.6%vs.90.9%，P=0.029），切緣陽性率明顯較低（0.059）。Kim等[36]比較了50例接受機器人輔助TME聯合LLND和35例接受腹腔鏡手術的患者，結果顯示：與腹腔鏡手術組相比，在26.3個月中位隨訪期間，機器人輔助手術組在手術時間（41.0±15.8 minvs.35.3±13.4 min，P=0.146）、淋巴結陽性率（28.0%vs.41.2%，P=0.243）、總復發率（30.0%vs.31.2%，P=0.850）及局部復發率（6.0%vs.11.4%，P=0.653）等方面差異均無統計學意義；但機器人輔助手術組在術中出血（34.6±21.9mlvs.50.6±23.8 mL；P=0.002）、清掃淋巴結平均數目（6.6個vs.6.4個）和術后排尿功能障礙等方面更具優勢。總體來說，達芬奇機器人手術系統對于直腸癌LLND安全可操作，值得我們進一步探索及開展。

五、保留自主神經的LLND

LLND術中牽拉和分離直腸韌帶容易損傷盆腔神經叢，導致排尿困難，甚至可能使某些男性勃起產生障礙。日本學者Matsumoto等[37]開發了一種基于膀胱下腹筋膜（vesicohypogastric fascia，VF）和輸尿管腹下神經筋膜（ureterohypogastric nerve fascia，UNF）的腹腔鏡自主神經保留技術。在LLND術中，我們可以識別出三個分區（見圖3）（①下腹神經至盆腔叢；②髂內血管主干及膀胱、前列腺和神經血管束的幾個分支；③內閉孔肌），內側分區是自主神經系統，下腹神經與盆腔叢相連（分區1），中間分區包含髂內血管和幾個到膀胱、前列腺、神經血管束的分支（分區2），側方分區是骨盆側壁，包括內部閉孔肌（分區3），這三個分區必須小心暴露和保存，同時切除它們之間的淋巴結[38]。日本一項多中心臨床研究表明，LLND并未顯著增加包括尿潴留（5%vs.3%）、傷口感染（3%vs.2%）等在內的Ⅲ～Ⅳ級術后并發癥（P=0.07），同時與對照組相比性功能主觀評分亦未見明顯差別[23，39]。

圖3 側方淋巴結清掃中的三個分區[38]。3A：骨盆外側解剖結構；3B：側方淋巴結清掃的三個分區（1：下腹神經至盆腔叢；2：髂內血管主干及膀胱、前列腺和神經血管束的幾個分支；3：內閉孔肌）

六、結語

由于與手術相關的并發癥發生率較高和腫瘤學效果未知，目前側方淋巴結清掃仍是東、西方學者爭議的熱點。然而，對于術前影像學顯示淋巴結陽性的低于腹膜返折的直腸癌，一些學者提出了選擇性、個體化的側方淋巴清掃策略：通過精準的解剖學結構、術前nCRT后的原發腫瘤及陽性淋巴結的反應情況以及精確的術前影像學評估（如評估腫瘤浸潤的深度、直腸系膜淋巴結轉移情況及側方淋巴結短徑是否≥5 mm等），來決定是否行腹腔鏡或機器人手術和保留盆腔自主神經術等個體化LLDN治療方案。選擇性、個體化的LLND是中低位直腸癌進一步治療的趨勢和方向，值得進一步探討。