末端回腸造口早期還納的可行性及安全性的Meta分析

楊偉 陳潔靜 倪慶

末端回腸造瘺可預防直腸癌術后吻合口漏，并可降低吻合口漏后的嚴重程度[1]。通常造瘺狀態可能維持3～6個月，近一半的患者會發生造口相關并發癥，甚至有些患者因為各種因素無法還納，影響患者的生活質量和預后[2]。關于造口還納時間目前仍未統一，一般建議3個月以后[3]，而早期還納相對于晚期還納或標準時間還納，已有多項隨機對照試驗表明早期還納造口的安全性[4]，且早期還納造口可成為快速康復外科的重要一環[5]。最近又有數個隨機對照試驗結果發表，因此本研究擬對2000年1月至2019年11月發表的比較早期還納和晚期還納的文獻進行Meta分析，為早期還納造瘺口的安全性和有效性提供依據。

資料與方法

一、文獻納入排除標準

1.納入標準：①設計類型為隨機對照試驗或病例對照研究；②早期造口還納時間為造瘺術后2周之內，晚期還納定義為至少2月以后；③從2000年1月至2019年11月發表的所有關于早期還納對比晚期還納的臨床研究，包含臨床病理特征資料以及術后近期和遠期并發癥。

2.排除標準：①重復發表的文獻；②不含對照組的文獻；③研究結果不包含安全性和有效性評價；④早期還納時間與定義時間差異明顯；⑤已發表的綜述或Meta分析。

二、文獻檢索

以“末端回腸造口”“早期還納”“ileostomy”“early clsure”“stoma”“reversal”為檢索詞檢索萬方、中國知網、Cochrane Library、PubMed、SpringerLink、EBSCO、MEDLINE等數據庫，時間從2000年1月至2019年11月，包括病例對照研究或隨機對照試驗等，檢索流程見圖1。

三、文獻篩選與質量評價

所有的臨床數據均由兩位評價者獨立提取，若有分歧再由第三位加入討論，一般資料包括作者、發表年份、國家或地區、設計類型、病例數、年齡、性別、術前合并癥、腫瘤位置、術前輔助放化療、腫瘤分期以及還納手術時間，主要觀察結局指標包括手術時間、術后并發癥、吻合口漏、腸梗阻、切口感染、造口相關并發癥。納入的文獻根據Cochrane文獻質量評估手冊及NOS量表進行評估。

四、統計學方法

圖1 檢索流程圖

所有數據采用RevMan5.3進行分析，異質性采用I2評估，若I2＜50則異質性不明顯，采用固定效應模型，若I2＞50%則異質性較大，反之采用隨機效應模型，計數資料采用OR統計分析，平均差和95%可信區間評價連續型變量，P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、文獻檢索結果及質量評價

通過數據庫檢索獲得文獻174篇，通過閱讀標題等排除明顯不符的文獻102篇，初步納入文獻72篇，通過閱讀摘要，排除不相關及非臨床研究的文獻共51篇，根據納入和排除標準最終納入符合條件的文獻9篇[5-13]。通過Cochrane文獻質量評估納入的RCT研究均存在偏倚風險，通過NOS量表評價納入的兩篇病例對照研究，評分均為7分，屬于高質量的病例對照研究，見圖2及表1。

二、納入文獻的基本特征

納入的文獻均為外文文獻，包括7篇前瞻性對照試驗以及2篇病例對照研究，包括研究組355例，對照組419例，各研究中早期還納組和晚期還納組的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤分期、術前放化療等基本特征見表2。

三、Meta分析結果

1.手術時間

8篇文獻報道了還納手術的時間，Meta分析顯示早期還納組手術時間明顯少于晚期還納組（MD=-12.14；95%CI：-18.95～-5.33；P=0.0005），但異質性較大，I2=80%，見圖3，通過revman軟件逐一剔除納入文獻進行敏感性分析后，I2值仍均＞50%。

2.術后并發癥

9篇文獻均報道了總體術后并發癥，早期還納組并發癥發生率為20.3%（72/355），晚期還納組并發癥發生率為21.7%（91/419），Meta分析提示研究組和對照組差異無統計學意義（OR=1.09，95%CI：0.74～1.58；P=0.67），見圖 4。

3.吻合口漏

7篇文獻報道了吻合口漏，早期還納組吻合口漏發生率為1.7%（5/301），晚期還納組吻合口漏發生率為2.2%（8/365），Meta分析提示研究組和對照組差異無統計學意義（OR=0.61，95%CI：0.20～1.85；P=0.39），見圖 5。

4.造口相關并發癥

8篇文獻報道了造口相關并發癥，早期還納組造口相關并發癥發生率為7.1%（22/312），晚期還納組造口相關并發癥發生率為24.4%（93/381），早期還納組明顯低于晚期還納組，Meta分析差異有統計學意義（OR=0.18，95%CI：0.12～0.28；P＜0.00001），見圖6。

5.腸梗阻及切口感染

有9篇文獻分別報道了兩組腸梗阻發生率及切口感染發生率，早期還納組腸梗阻發生率為3.4%（12/355），切口感染發生率為14.1%（50/355），晚期還納組腸梗阻發生率為10.3%（43/419），切口感染發生率為6.2%（26/419），Meta分析腸梗阻（OR：0.34，95%CI：0.19～0.60；P=0.0002）和切口感染（OR：2.78，95%CI：1.70～4.55；P＜0.0001）差異均有統計學意義，見圖7、圖8。

四、發表偏倚分析

將納入研究的各文獻進行發表偏倚分析，各效應指標漏斗圖均基本對稱，說明穩定性良好，以切口感染納入文獻漏斗圖為例，9篇文獻基本分布于95%可信區間內，提示無明顯的發表偏倚，見圖9。

討 論

已有研究表明直腸癌術后末端回腸造口并不能降低吻合口漏的發生率，但可減輕腹腔感染的程度[14]。判斷哪些患者需要施行造瘺仍無統一的標準，手術醫師為了降低術后并發癥，預防性造瘺的比例逐漸升高，導致一些無吻合口漏的患者產生了不必要的造口相關并發癥。有報道約90%的結直腸癌患者未直接從造瘺獲益[15]。由于造瘺會導致生活質量的下降和造口相關并發癥，同時影響術后放化療，且多種因素導致部分患者無法還納[16]，而術后8周即應啟動化療，否則將影響患者的預后[17]。因此對于部分患者在保證安全且不影響化療的前提下早期還納造口具有迫切需求。已有早期研究表明早期還納（術后2周內）造瘺的安全性[18]，雖然造口還納手術有約17%的并發癥從而影響術后化療[3]，術后吻合口漏發生的平均時間是12.7天，以及還納造口時對吻合口愈合評估的誤差，這些均是早期還納造口的顧慮，但隨著影像學檢查手段的進步，尤其是CT在評估吻合口愈合具有明顯優勢[19]。術后2周左右，在確保還納時吻合口愈合良好，選擇合適的患者進行早期還納吻合口的臨床研究是完全可行的。

表1 NOS量表評價非隨機對照研究

表2 納入Meta分析研究的特征

造口的還納時間目前仍有較多爭論，一般建議可于8～12周進行[20]，而大多數單位在術后6個月左右進行。目前已有多項RCT研究比較早期還納與晚期還納的有效性和安全性，但早期還納和晚期還納的時間仍不統一。本研究將早期還納時間限定于2周以內，納入文獻的中位時間均為2周左右，僅包含一篇中位時間約4周的文獻[10]，而納入文獻的晚期還納時間均為2個月以后。本Meta分析表明早期還納造口的手術用時明顯少于晚期還納組，原因可能與早期還納時造口周圍腸管及腹腔內粘連較輕有關；結果異質性大可能與手術時間本身存在臨床異質性，手術時間與術者經驗、習慣以及患者情況均密切相關。各研究中的早期還納組手術時間雖均短于晚期還納組，但由于各研究組間的差異明顯，導致臨床異質性較大，如手術時間最短為Lasithiotakis等[8]早期還納手術時間20分鐘，而時間最長者為Robertson等[13]研究中晚期還納組手術時間113分鐘，導致最終的Meta分析的異質性較大。

圖3 早期還納組和晚期還納組手術時間的Meta分析森林圖 圖4 早期還納組和晚期還納組術后并發癥的Meta分析森林圖 圖5 早期還納組和晚期還納組吻合口漏的Meta分析森林圖

Meta分析發現兩組的術后總體并發癥發生率相似，包括吻合口漏的發生率無明顯差異。Yin等[21]建議還納時間應為129天，早期還納造口（≤109天）增加術后并發癥，但具體原因并未闡釋且未設置晚期還納對照組，因不符合納入標準，本研究并未納入。為了減少發表偏倚及納入更多RCT研究，本研究納入最新一篇還納時間為30天對比92天還納的RCT，Bausys等[10]認為術后一個月可以處理一些術后并發癥，因此將時間延長至一個月，但研究后發現術后并發癥較晚期還納組高，最終中止了研究，這可能與歐美國家直腸癌術后并發癥發生率高達40%有關[22]，同時術后30天時腹腔內已經形成致密粘連，同時腸管及腹腔內仍然存在炎癥，此時手術難度更大，術后并發癥率相對更高，而術后2周還納的術后并發癥相似，因此早期還納的時間建議為2周左右。

直腸癌術后吻合口漏是直腸癌術后嚴重的并發癥，本研究納入的研究還納前均排除吻合口漏，而術后2周仍存在吻合口漏假陰性的可能，但CT在評估吻合口漏有較高的準確性，最終Meta分析結果表明兩組的吻合口漏發生率差異無統計學意義。統計表明造瘺患者中造口并發癥可能高達30%[23]，而 Zhen[24]和 Zhou等[25]研究均發現早期還納和晚期還納在術后并發癥和造口并發癥相似，可能與兩組研究均將早期還納設定為術后3個月以上有關，而造口并發癥可在術后3個月內出現，因此不符合納入標準，而最終Meta分析提示早期還納組造口并發癥為7.1%，明顯低于晚期還納組24.4%。造口并發癥包括造口脫垂、造口旁疝、皮膚刺激等，這些并發癥可影響患者的生活質量，增加再次入院率、延期化療等[2]，而早期還納造口可減少造口的護理，減少造口相關并發癥，降低護理造口的費用。早期還納造口可明顯降低術后腸梗阻的發生率，這可能與早期還納手術時腹腔內粘連較輕、手術時間短、對腹腔內刺激和干擾相對較小有關，Williams等[26]認為造口遠端腸管平滑肌功能降低是還納術后動力性腸梗阻的原因。然而，早期還納組切口感染發生率明顯升高，這可能與造口周圍水腫滲出較多，以及機體免疫力未完全恢復有關，其次縫合方法與切口感染也密切相關，荷包縫合可降低切口感染的幾率[27]，因此改進縫合方法可能降低切口感染的發生率。

圖6 早期還納組和晚期還納組造口相關并發癥的Meta分析森林圖 圖7 早期還納組和晚期還納組腸梗阻的Meta分析森林圖 圖8 早期還納組和晚期還納組切口感染的Meta分析森林圖

圖9 早期還納和晚期還納組切口感染的Meta分析漏斗圖

本研究也存在一定局限性，首先，有的研究納入的病例數較少；其次，對早期還納的時機標準不統一，導致有的研究結果不能納入，最終對結果造成一定影響；最后，原發病、手術方式以及術前放化療均會造成臨床異質性。本研究較全面地納入了對比早期還納和晚期還納的文獻，表明了對于部分患者，早期還納末端回腸造口是安全可行的，但是仍需要大樣本和多中心RCT研究進一步驗證。