利妥昔單抗治療兒童抗NMDAR腦炎的療效及安全性觀察＊

黃志新，鐘建民，陳勇

（江西省兒童醫院神經內科，南昌 330006）

抗NMDAR腦炎是一種臨床表現為精神行為異常，抽搐，記憶障礙，運動障礙，睡眠障礙，語言障礙等的抗神經元細胞表面抗原的自身免疫性腦炎。抗NMDAR腦炎不僅常見于患有卵巢畸胎瘤的青年女性，兒童患者亦不少見。抗NMDAR腦炎的治療主要分為一線免疫治療及二線免疫治療，一線免疫治療藥物為激素、人免疫球蛋白及血漿置換，二線免疫藥物為利妥昔單抗、環磷酰胺。Dalmau等[1]建議一線免疫治療10d后若臨床癥狀無明顯改善，建議啟動二線免疫治療，兒童最常選擇利妥昔單抗。由于利妥昔單抗價格昂貴及具有增加感染風險、過敏、骨髓抑制、肝腎功能損害等不良反應，其在兒童抗NMDAR腦炎的應用仍較少。本研究旨在回顧性分析我院應用利妥昔單抗治療一線免疫治療無效的兒童抗NMDAR腦炎的療效及安全性，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年9月-2019年5月于江西省兒童醫院住院的8例一線免疫治療無效，而啟用二線免疫治療藥物-利妥昔單抗治療的抗NMDAR腦炎患兒。抗NMDAR腦炎診斷標準[2]：⑴臨床主要表現為精神行為異常或認知損害、言語障礙、癲癇發作、運動障礙/不自主運動、意識水平下降、自主神經功能障礙或中樞性通氣障礙；⑵抗NMDAR抗體陽性；⑶合理排除其他病因。一線免疫治療方案：甲強龍（20-30mg/kg.d，連用3-5d為一療程）聯合人免疫球蛋白（400mg/kg.d，連用5d為一療程）治療；二線免疫治療方案：利妥昔單抗（375mg/m2，每周1次，連續給藥2-4次至外周血B淋巴細胞比例為0）。本研究已通過江西省兒童醫院倫理委員會批準 （倫理審查批件號：JXSETYY-YXKY-20190068），并征得患兒家屬的知情同意。

1.2 方法 回顧性分析利妥昔單抗治療兒童抗NMDAR腦炎的療效及安全性。

2 結果

2.1 性別及年齡 8例患兒中，男4例，女4例；年齡最小為7個月，最大為13歲9個月。

2.2 臨床表現 3例有發熱，8例均有精神行為異常、抽搐、意識障礙表現，2例有語言障礙，7例有運動障礙。

2.3 輔助檢查 所有患兒腦脊液及血清抗NMDAR抗體陽性，其中3例腦脊液常規異常，表現為淋巴細胞輕微增高;3例頭顱MRI異常，分別表現為左側額顳葉異常信號，側腦室前角白質異常信號以及大腦半球、丘腦異常信號；8例腦電圖均有異常，表現為彌漫性慢波或癇樣放電；所有患兒腫瘤篩查均為陰性。

2.4 治療及預后

2.4.1 一線免疫治療 8例患兒均給予一線免疫治療，其中甲強龍為1至7個療程不等，人免疫球蛋白1至2個療程不等。

2.4.2 二線免疫治療的療效、安全性 8例患兒均給予利妥昔單抗2-4次至外周血B淋巴細胞比例為0。治療效果以改良Rankin量表（mRS）評分進行評估。mRS：0分：完全無癥狀；1分：盡管有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常工作和生活；2分：輕度殘疾，不能完成病前活動，但不需幫助能照料自己的日常事務；3分：中度殘疾，需部分幫助，但能獨立行走；4分：中重度殘疾，不能獨立行走，日常生活需別人幫助；5分：重度殘疾，臥床，尿便失禁，日常生活完全依據他人；6分：死亡。7例患兒治療后mRS評分均有改善，其中2例恢復到正常水平；1例患兒治療后無改善。1例患兒出現發熱不良反應，其余7例均未見不良反應 （見表1）。

2.4.3 預后 8例患兒均進行了跟蹤隨訪，隨訪期為5-36個月，1例復發，1例mRS評分仍無改善，7例mRS評分均有改善（見表1）。

表1 8例患兒的隨訪資料

3 討論

利妥昔單抗是針對B細胞表面CD20抗原的嵌合式單克隆抗體，可以與CD20結合，通過補體依賴和抗體依賴的細胞毒作用殺傷CD20陽性的B淋巴細胞，另有研究發現利妥昔單抗對T細胞也具有一定作用，影響其功能及數量[3，4]，其已被廣泛應用于B細胞相關的淋巴瘤及多種自身免疫性疾病[5]，國內傅卓等[6]報道了利妥昔單抗對難治性兒童神經系統自身免疫性疾病具有良好效果且安全性值得肯定。兒童抗NMDAR腦炎作為抗體相關性自身免疫性腦炎，通常一線免疫治療具有良好效果，少部分需二線免疫治療。關于兒童抗NMDAR腦炎的二線免疫治療時機，國內外仍無統一標準，國內部分學者建議在一線免疫治療無效1-2周，抗體滴度無下降，臨床癥狀無好轉，mRS評分無改善，則建議行二線免疫治療方案[7，8]。由于部分患兒重復一線免疫治療仍有效及患兒家屬對二線免疫治療各方面的顧慮，本文8例抗NMDAR腦炎患兒應用了1-7個療程不等的甲強龍沖擊及1-2個療程人免疫球蛋白治療后臨床癥狀仍無明顯改善，最終啟用了二線免疫治療藥物利妥昔單抗。該8例患兒在應用利妥昔單抗治療2-4次后外周血B淋巴細比例均降為0。利妥昔單抗的治療效果我們以mRS評分進行衡量，從本文可以看出7例患兒在應用利妥昔單抗治療后mRS評分均有改善，且其中2例神經功能恢復至正常基線，有1例治療無效，進一步證實了利妥昔單抗作為二線免疫治療藥物，在一線免疫治療無效時，仍具有良好的治療效果。在5-36個月的隨訪中，有4例患兒的mRS評分恢復至0，其余4例中有3例mRS評分仍有改善，1例無改善，提示該病的恢復時間較長，遠期預后仍需要長時間觀察。該8例患兒中有7例隨訪至今無復發，并且其中有1例患兒是在經歷2次住院行一線免疫治療完全緩解后2次復發入院的，經利妥昔單抗治療后未再復發，與國外Titulaer等[9]回顧性研究發現相一致，即接受二線免疫治療的患者復發率更低。1例患兒在治療后間隔約1年出現復發，其原因可能是B淋巴細胞再次回升分泌致病性特異性抗體，因此對于復發的患兒是否需定期監測B淋巴細胞比例并定期給予利妥昔單抗治療仍需以后的大樣本研究論證。

利妥昔單抗的主要不良反應為過敏及增加感染風險。因此我科借鑒北大一院兒科的應用經驗，在應用利妥昔單抗治療之前30分鐘予糖皮質激素及抗組胺藥物預防過敏的發生，并在應用的過程中監測生命體征，在應用利妥昔單抗治療后1天復查血常規、肝腎功能、流式細胞以監測可能發生的不良反應。該8例患兒均未出現過敏反應，無肝腎功能損害及骨髓抑制，僅1例出現發熱，給予退熱對癥處理后癥狀很快消失，表明利妥昔單抗在兒童患者的應用仍屬安全。

綜上所述，利妥昔單抗作為二線免疫治療藥物能有效治療一線免疫治療無效的抗NMDAR腦炎患兒，安全性值得肯定。