奧氮平對精神分裂癥患者血Hcy與糖脂代謝變化的關系研究

黃邦鋒 卓妙芳 黃梓鑾 吳志杰 高鎮松

廣東省汕頭市第四人民醫院，廣東汕頭 515021

精神分裂癥作為一類常見的精神疾病，具有高復發率的特點，患者常伴有一定的自殘行為，直接危及其自身健康安全，甚至對社會安全產生極大的惡劣影響[1]。精神分裂癥目前的病因尚不明確，故而對其治療往往缺乏針對性，治療效果較其他疾病差，難以進行有效的防治。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），亦稱高半胱氨酸，是甲硫氨酸、半胱氨酸的中間代謝產物，能夠為體內眾多物質提供甲基化所需的基團，Hcy 在人體內含量較低，其水平受到遺傳因素和營養因素的雙重作用[2-3]。有研究表明，精神分裂癥患者體內Hcy 水平顯著高于正常人群，同時對Hcy 影響精神分裂癥進行了一定的機制探究，但結果尚不明確。而既往研究表明，精神分裂癥患者的糖脂代謝水平往往會出現異常，本研究旨在通過對比分析，探究神分裂癥患者治療過程中Hcy 與糖脂代謝變化的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取我院2019 年1 ～11 月收治的精神分裂癥患者65 例，年齡21 ～59 歲，平均（31.5±10.2）歲，其中，男38 例，女27 例，平均病程（8.9±5.3）個月。納入標準：（1）符合ICD-10 關于精神分裂癥診斷標準；（2）于我院首診治療；（3）為首次進行抗精神病藥物治療；（4）病程不超過3 年；（5）PANSS評分≥60 分；（6）簽署治療研究知情同意書。排除標準：（1）合并患有單純性肥胖的患者；（2）合并患有嚴重內分泌疾病的患者；（3）合并患有其他精神疾病的患者；（4）合并患有心血管、肝、腎等系統疾病的患者；（5）有藥物濫用史的患者；（6）妊娠期或哺乳期女性。本研究通過醫院倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均使用奧氮平（江蘇豪森藥業集團有限公司，H20010799）進行抗精神分裂癥治療，起始劑量均為最小劑量，服用兩周后進行劑量的調整，治療觀察時間為20 周，治療劑量15 ～ 20mg/d。所有患者均采用統一配餐，進行統一的護理管理。

1.2.2 檢測方法 （1）對肥胖情況進行預測：測量患者的身體質量指數（body mass index，BMI）和腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR），即指導患者雙臂緊貼身體兩側，雙足并齊，站立，而后利用同一測量工具，對其體重、身高、腰圍及臀圍予以測量、記錄。其中BMI=體重/身高2，WHR=腰圍/臀圍。（2）空腹血糖（FPG），血脂各項指標，包括甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、血清Hcy、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）等，含量測定操作如下：采用美康試劑盒，抽取患者晨起空腹靜脈血4.0mL，待自行凝固后，以3000r/min 離心10min，取上次血清后存于-20℃冰箱，待所有樣本收齊后，使用東芝TBA-120FR全自動生化分析儀進行檢測，檢測樣本之前，經定標、質控通后檢測，整個過程按SOP 文件執行。（3）空腹C 肽含量（CP）水平的檢測：采用邁瑞CL2000i 全自動化學發光分析儀及配套試劑盒進行檢測。檢測樣本之前，經定標、質控通后檢測，整個過程按SOP 文件執行。（4）糖化血紅蛋白（HbA1C）測定：采用科華糖化血紅蛋白酶法檢測試劑盒，取EDTA 抗凝血2mL，經溶血前處理后，用使用東芝TBA-120FR 全自動生化分析儀進行檢測。

1.3 觀察指標

（1）比較患者治療前后肥胖指標的變化情況，包括BMI、WHR 等，其中肥胖為BMI ≥28kg/m2；超重 為24kg/m2≤BMI ＜28kg/m2；正 常 體 重 為18.5kg/m 2 ≤BMI ＜24kg/m2；低體重為BMI 不足18.5kg/m2。（2）比較患者治療前后血清Hcy 水平的變化情況。（3）比較患者治療前后脂代謝指標和糖代謝指標的變化情況，脂代謝指標包括TC、TG、LDL-C、HDL-C，糖代謝指標包括FPG、HbA1C、CP。（4）觀察、分析血清Hcy 與糖脂代謝指標之間的相關性。

1.4 統計學方法

應用統計學軟件SPSS22.0 對數據進行統計分析，計量資料以（）表示，采用t 檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。將差異有顯著意義的因素進行相關性分析。

2 結果

2.1 患者治療前后BMI、WHR的變化情況比較

治療前后患者BMI 和WHR 指標均有顯著升高，差異有統計學意義（P ＜0.05），其中，有8 例患者的BMI 達到肥胖標準，見表1。

表1 患者治療前后BMI、WHR的變化情況比較

表1 患者治療前后BMI、WHR的變化情況比較

時間 n BMI（kg/m2） WHR治療前 65 19.67±3.58 0.75±0.03治療后 65 24.21±3.74 0.95±0.09 t 7.070 16.997 P ＜0.05 ＜0.05

2.2 患者治療前后血清Hcy水平的變化情況比較

治療前，患者血清Hcy 含量為（12.22±3.65）mol/L，治療后Hcy 含量為（15.27±5.52）mol/L。治療后血清Hcy 水平有顯著的升高，差異有統計學意義（t=5.243，P ＜0.05）。

2.3 患者治療前后脂代謝指標和糖代謝指標的變化情況比較

治療后患者糖代謝指標中FPG、HbA1C 均有顯著升高，CP 有顯著的降低，脂代謝指標中TC、TG、HDL-C 含量有顯著改變，差異有統計學意義（P ＜0.05），而LDL-C 差異無統計學意義（P ＞0.05），見表2 ～3。

2.4 相關性分析

對脂代謝指標中陽性指標和糖代謝指標進行相關性分析，血清Hcy 水平和TC、TG 、FPG、HbA1C 呈正相關，和HDL-C、CP 呈負相關，差異有統計學意義（P ＜0.05），表4 ～5。

3 討論

Hcy 作為人體內蛋白質、DNA 等多種物質重要的代謝中間產物，其含量降低，但對多種人體生化改變較為敏感。近年來，血清Hcy 和精神疾病的相關性開始得到人們的重視，其中研究還涵蓋了人體的代謝變化情況[4]。部分研究指出，Hcy 含量過高，能夠減低人體內維生素等抗氧化物水平，逐漸增強機體氧化反應強度，進而使得神經細胞發生氧化損傷，而超氧化物抑制劑則能夠降低Hcy 的神經毒性，使用表明，Hcy 能夠誘發類似癲癇樣的痙攣癥狀。在對精神分裂癥患者的研究中發現，精神分裂癥人群血清Hcy 含量會顯著高于正常人群，同時檢測維生素B12含量發現水平顯著低于正常人群，二者存在相關性[5-7]。目前對Hcy 和精神分裂癥的機制研究中主要分為以下幾個觀點[8-10]：（1）Hcy 代謝異常，易造成甲基基團的供給不足，便會使體內正常甲基化反應產生變化，甚至引發腦內生物胺類神經遞質紊亂現象，致使大腦中樞正常功能受到損害；（2）Hcy 在增強細胞氧化應激反應作用下，能夠進一步增加脂質及自身氧化反應強度，使得神經細胞發生氧化損傷，最終產生神經毒性作用；（3）Hcy 對抗凋亡蛋白的表達具有一定程度的抑制作用，進而引發一系列反應，如增加凋亡蛋白表達、破壞神經元正常凋亡程序等，使得神經發育出現異常，功能出現障礙。而目前對于二者的真正關系仍處于研究的階段。

表2 患者治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C變化情況比較（，mmol/L）

表2 患者治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C變化情況比較（，mmol/L）

時間 n TC TG LDL-C HDL-C治療前 65 4.02±0.79 1.14±0.28 2.11±0.73 1.34±0.21治療后 65 4.59±1.10 1.64±0.62 2.27±0.85 1.02±0.18 t 3.393 5.926 1.151 9.328 P ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表3 兩組患者治療前后FPG、HbA1C、CP變化情況比較

表3 兩組患者治療前后FPG、HbA1C、CP變化情況比較

時間 n FPG（mmol/L） HbA1C（%） CP（ng/mL）治療前 65 4.32±0.48 4.68±1.22 2.47±1.29治療后 65 5.68±0.83 6.12±1.52 1.35±0.96 t 8.958 4.606 5.615 P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表4 血清Hcy水平和脂代謝指標的相關性分析

表5 血清Hcy水平和糖代謝指標的相關性分析

隨著臨床實踐研究的深入分析，發現精神分裂癥患者的死亡病因是以心血管疾病為主，出現此情況的原因可能與使用抗精神病藥物并導致的代謝綜合征有關。在此基礎上，也有研究指出，非典型抗精神藥物的使用，易增加代謝綜合征發病風險。目前，已有多項研究證實，抗精神病藥所導致的血脂代謝異常，主要與D2 受體、H1 受體、5-HT 受體的被抑制相關[11]。具體分析原因如下：（1）多種神經遞質，如5-HT、α2 腎上腺素等，都可以與多巴胺受體相結合，起到增進食欲的目的；（2）由于抗精神分裂癥藥物的藥理作用不同，其鎮靜作用也不盡相同，所以導致患者在活動量、睡眠方面存在明顯差異性改變，如活動量減少，睡眠增加，機體消耗量減少，從而導致體重增加；（3）某些抗精神分裂癥藥物，易導致代謝紊亂現象的發生，進而造成體重的增加[5]。而除了引起脂代謝異常外，非典型抗精神病藥物還會引起葡糖糖調節的異常，增加發生2 型糖尿病的風險。

研究結果顯示，治療前后患者BMI 和WHR 指標均有顯著升高，差異有統計學意義（P ＜0.05），其中，有8 例患者的BMI 達到肥胖標準，這表明精神分裂癥患者在進行奧氮平藥物治療后會出現體重的變化，這是抗精神病藥物治療的常見不良癥狀之一。同時，在治療后患者血清Hcy 水平有顯著的升高，差異有統計學意義（P ＜0.05），這表明，常規的藥物治療對于精神分裂癥患者而言，機體的氧化應激狀態并無顯著的改善，同時會呈現出惡化的表現，Hcy 水平的升高暗示著體內細胞高氧化應激狀態，這可能是患者出現肥胖或心血管疾病的原因，也可能是藥物治療產生不良后果的原因之一。奧氮平，是一種新研發的非典型神經安定藥[12]，能夠作用于多種受體系統，即結合多種受體（膽堿能受體、多巴胺受體等），并發揮良好的拮抗作用，達到抗精神分裂癥的效果，同時有研究證實，肥胖是奧氮平常見的不良反應之一，在本研究中也得到了驗證。研究結果顯示了患者在治療前后糖脂代謝相關指標的改變情況，治療后患者糖代謝指標中FPG、HbA1C 均有顯著升高，CP 有顯著的降低，脂代謝指標中TC、TG 含量顯著升高，HDL-C 含量顯著降低，差異有統計學意義（P ＜0.05），而LDL-C無顯著改變，差異無統計學意義（P ＞0.05）。結果表明在奧氮平治療后，患者的糖代謝和脂代謝均出現了異常情況，這和既往的研究結果較為一致。在既往的研究中發現[13]，服用非典型抗精神病藥物的患者其leptin 和ghrelin 水平會出現顯著升高，二者屬于糖脂代謝調節因子，在機體血糖及血脂調控過程中占有重要地位，前者是一種肥胖基因編碼的蛋白質類激素，機制為作用于下丘腦代謝，進行中樞調節，達到控制食欲、抑制脂肪合成及分解的目的，進而降低能量的攝取，促進能量消耗的增加，胰島素分泌量的減少，維持機體能量始終處于平衡狀態；后者是一種內源性配體，主要來源于生長激素，具有促分泌素受體作用，即刺激機體攝食行為，減少胰島素分泌量，達到調節機體糖脂代謝的目的。這可能是精神分裂癥患者在治療后出現糖脂代謝異常的重要原因。

本研究中對血清Hcy 和糖脂代謝異常指標進行的多因素分析，結果發現，血清Hcy 水平和TC、TG 呈正相關（r=0.708、0.682），和HDL-C 呈負相關（r=-0.744），和糖代謝指標中FPG、HbA1C 均呈正相關（r=0.673、0.781），和CP 呈負相關（r=-0.548），差異有統計學意義（P ＜0.05）。研究結果表明，在經過治療后，精神分裂癥患者血清Hcy 水平改變和糖脂代謝異常有顯著關聯，Hcy 水平的升高和患者出現的糖脂代謝異常是一種相互促進的關系，藥物治療對二者以及二者的關聯都會產生影響。Hcy 含量的增加不僅會對神經系統產生影響，同時能夠促進機體代謝的異常，這可能是引起藥物不良反應的重要原因。研究結果提示了，需要對抗精神病藥物進行合理選擇，某些微量治療能夠成為治療情況的佐證，幫助我們根據患者具體病情變化，及時調整治療方案，延緩病情的進一步發展，優化患者生活質量，使其盡早恢復正常的生活、工作。

綜上，對精神分裂癥患者予以非典型抗精神病藥物（奧氮平）進行治療，不僅導致患者肥胖指標異常變化，而且血清Hcy 含量和糖脂代謝指標均有異常表現，血清Hcy 含量和糖脂代謝指標有顯著的相關性，由于血清Hcy 和精神分裂癥有著密切的聯系，故而糖脂代謝變化也能間接反映機體氧化應激狀態以及疾病進展情況，而血清Hcy 的變化則能夠反映機體糖脂代謝異常的情況，為治療提供更加充分的證據。