溫絡通外用聯合甲鈷胺治療紫杉醇所致周圍神經毒性的療效觀察

王寶儀，鄧 超，鄧 博，賈立群★

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院 中西醫結合腫瘤內科，北京 100029）

化療所致周圍神經毒性 （chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是一種由化療藥物損傷神經引起的一系列神經功能紊亂的病變，以周圍神經系統毒性最常見，患者主要表現為四肢遠端麻木、觸覺異常、疼痛，可伴有腱反射消失和運動失調，而這些癥狀會影響患者生活質量，嚴重者可導致患者生活不能自理，甚至死亡[1]。文獻研究表明，CIPN 的總發生率為38%～87%[2，3]，目前西醫臨床上尚無治療CIPN 的特效藥物， 一般臨床上處理方法： 針對1～2 級周圍神經毒性未予特殊治療，以注意保暖，避免接觸冷刺激；3～4 級的周圍神經毒性處理方式以過延期化療或減少化療劑量，待患者自行恢復為主[4]。而中藥浸泡、針灸、 穴位貼敷等中藥外治療法對CIPN 均有良好的療效，且中醫外治療法具有毒副作用、不良反應少的優勢[5]。本研究以紫杉醇所致周圍神經毒性（peripheral neurotoxicity，PN）患者為研究對象，采取溫絡通外用聯合甲鈷胺治療，取得較好的療效，現總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

參照美國國立癌癥研究所常見不良反應評價標準（NCI-CTCAE v5.0）[6]， 確定CIPN 診斷標準為：患者出現與化療相關的手足麻木、刺痛、燒灼感、感覺過敏或四肢無力等感覺和運動功能異常，并排除其他導致周圍神經病變的因素或疾病。

CIPN 分級標準如下：0 級為無癥狀、 無體檢異常；1 級為無癥狀， 深部腱反射缺失或感覺異常；2 級為中度癥狀， 借助工具的日常行為活動（activities of daily living，ADL）（如做飯、購買生活用品或衣服、使用電話、管理金錢等）受限；3 級為重度癥狀，生活自理相關ADL（如洗澡、穿/脫衣、吃飯、上衛生間、使用藥物、起/下床等）受限；4 級為有危及生命的后果， 需要緊急干預；5 級為死亡。

1.2 納入標準

（1）經病理學確診的惡性腫瘤患者；（2）經紫杉醇類抗腫瘤藥物治療， 已完成所有化療周期2周以上仍出現1 級及1 級以上CIPN，并按照NCI標準（NCI-CTCAE V5.0）進行診斷及分級；（3）年齡18～80 歲；（4）預計生存期≥3 個月；（5）能理解本研究的情況，能夠配合進行CIPN 分級的評估，并已簽署知情同意書者。

1.3 排除標準

（1） 合并存在其他原因所致的周圍神經病變者，如糖尿病周圍神經病變；（2）合并存在手足部位皮膚破損的患者；（3）有嚴重、未控制的器質性病變或感染者；（4）妊娠期或哺乳期婦女；（5）目前或4 周內參加其它臨床試驗者；（6） 有明顯的神經、精神病史，包括可能影響理解能力和知情同意的癡呆；（7）已有計劃應用其他可能影響PN 的藥物者。

1.4 剔除標準

（1） 治療過程中患者出現藥物不良反應者；（2）由于自身原因不能完成研究者。

1.5 臨床資料

研究病例來源于2018年1月～2019年6月中日友好醫院中西醫結合腫瘤科門診和住院患者， 符合納入標準及不符合排除標準的共60 例。運用隨機數字表法分為治療組和對照組， 每組各30 例。

1.6 治療方法

對照組采用非特異性藥物甲鈷胺（國藥準字H20143107）治療，甲鈷胺0.5mg 口服， 3 次/d。治療組在對照組治療的基礎上，加用溫絡通（中日友好醫院制劑室制作） 外用浸泡， 組成為淫羊藿30g、紅花30g、老鶴草30g、桂枝30g。外洗具體方法：每次取2 袋溫絡通，溶于1000ml 開水中，待水溫降至35℃～40℃， 將病變手/足完全浸泡在藥液之中，每次20min，2 次/d。療程均為2 周。

1.7 觀察指標及檢測方法

1.7.1 臨床療效

參照NCI-CTCAE v5.0 擬定。治愈：CIPN 分級降至0 級；有效：分級下降1 級及以上；無效：分級無下降。總效率=治愈率+有效率。

1.7.2 神經傳導速度

使用肌電圖誘發電位儀（Metronic，NIM-Neuro 3.0）， 分別于用藥前后在室溫下檢測脛神經感覺神經傳導速度（sensory nerve conduction velocity，SCV） 及運動神經傳導速度 （motor nerve conduction velocity，MCV）。參照《神經病學》[7]、《神經電生理診斷技術規范》[8]制定神經傳導速度療效評價標準。顯效：肌電圖示神經傳導速度較前提高＞10%或恢復正常水平；有效：肌電圖示神經傳導速度較前提高≤10%；無效：肌電圖示神經傳導速度較前無提高。總有效率=顯效率+有效率。

1.7.3 生活質量評分

采用EOTRC-QLQ-CIPN 20[9]量表對患者進行生活治療評價。分值越低表明生活質量越高。

1.8 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行數據統計分析。計量資料以x－±s 表示，采用獨立樣本t檢驗；等級資料采用秩和檢驗。

2 結果

2.1 基線資料

研究過程中， 對照組有1 例患者因需要再次化療而終止本研究，最終共有59 例病例納入統計分析，其中治療組30 例，對照組29 例。表1 示，治療前2 組患者性別構成、年齡、CIPN 分級、生活質量評分比較，均無統計學差異（均P＞0.05），表明基線統一，具有可比性。

2.2 臨床療效

治療結束，治療組治愈11 例、有效14 例、無效5 例，臨床總有效率為83.33%；對照組治愈4例、 有 效13 例、 無 效12 例， 臨床總有效 率58.62%。2 組間總有效率差異有統計學意義 （P＜0.05）。

2.3 神經傳導速度療效

表2 示，治療結束時治療組脛神經SCV 總有效率為78.62%，高于對照組55.17%，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組脛神經MCV 總有效率為76.67%，高于對照組51.72%，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 治療前2 組基線情況比較

表2 2 組脛神經SCV、MCV 改善情況比較

表3 治療前后2 組患者的生活質量評分比較

2.4 生活質量改善情況

治療后對照組生活質量評分較治療前升高，差異有統計學意義（P＜0.05），治療組生活質量評分較治療前顯著升高， 差異有統計學意義 （P＜0.01）， 對照組治療后生活質量評分低于治療組，差異有顯著統計學意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

臨床上引起CIPN 的化療藥物常見的有紫杉類、 鉑類等， 其導致周圍神經毒性的機制不盡相同。紫杉類以抑制微管蛋白解聚，從而影響神經元軸突平衡， 導致感覺神經軸突中線粒體的腫脹和空泡，進而誘發周圍神經感覺功能障礙和疼痛；鉑類通過局部沉積、 積累導致的背根神經節（DRG）細胞的形態和功能變化， 從而產生神經毒性[10]。CIPN 患者的主要臨床表現包括四肢末端麻木、疼痛、感覺異常、運動障礙等，根據其主癥，應屬中醫“痹證”及“痿證”范疇。《素問·五臟生成》：“血凝于膚者，為痹。” 《素問·痹論》：“其不痛不仁者，病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不通。皮膚不營，故為不仁。”中醫認為本病的發生與陽氣虧虛、氣血瘀阻有關，故治療多從補益正氣、化瘀通絡的角度入手。

本研究以溫絡通外用聯合甲鈷胺治療CIPN，治法為活血化瘀、 溫經通絡， 方藥組成包括淫羊藿、紅花、老鸛草、桂枝。其中淫羊藿具有補腎陽、強筋骨、祛風濕的功效[11]，現代分子藥理學研究表明淫羊藿中主要成分淫羊藿苷具有促進神經再生、恢復神經損傷、提高免疫力作用[12]。紅花具有活血通經、祛瘀止痛的功效，現代藥理學研究表明紅花除具有擴張周圍血管、 抑制血小板聚集、抗炎、鎮痛作用外，還具有保護神經元細胞減緩凋亡的作用[13]。老鸛草具有祛風濕、通經絡、清熱毒、止瀉利的功效，其性辛散，苦而能燥，能疏能通，是臨床上治療風濕痹痛，肢體麻木拘攣、酸痛的佳藥。現代藥理學研究表明老鶴草有效成分中柯里拉京具有神經保護功效， 同時還具有促進藥物透皮吸收的作用[14]。桂枝具有發汗解肌，溫通經脈，助陽化氣的功效，現代藥理學研究桂枝具有鎮靜、鎮痛及免疫調節作用[15]。四藥合用，共奏活血化瘀、溫經通絡之功。本研究采用顆粒劑外用浸泡的方式，藥物有效成分可以通過皮膚直達病所， 與中藥口服方式比較，起效更為快速、直接，且臨床應用更為便捷，患者依從性更好，此外方中藥物還具有抗腫瘤、調節免疫功能的作用，對患者的原發惡性腫瘤的防治有一定輔佐作用。

溫絡通外用聯合甲鈷胺治療可有效改善CIPN 患者癥狀、體征，改善神經傳導，并能夠提高紫杉醇所致PN 患者的生活質量。有關中藥外用治療紫杉類化療藥物導致的PN 研究頗豐， 馬雪真等[16]用黃芪桂枝五物湯外用治療化療后周圍神經毒性，周向群[17]等自擬溫痹方預防紫杉醇所致PN 療效分析，均證實中藥外用可改善紫杉類化療藥物所致PN。

邱鈺芹等[18]統計了362 例CIPN 患者上下肢神經傳導速度變化情況，發現以肌電圖觀測CIPN患者用藥前后的神經傳導速度具有敏感性、 可靠性。本研究除應用臨床療效外，還選用肌電圖作為客觀的衡量標準來評價溫絡通外用聯合甲鈷胺治療紫杉醇所致PN 的療效， 從客觀測量角度上表明溫絡通外用聯合甲鈷胺可以有效地治療紫杉醇所致的PN。此外，CIPN 對于患者來說，更多煩惱在于對其生活起居的影響，如行走、穿衣、洗漱等，并會由此產生一系列與之相關聯的精神、 情志癥狀，如睡眠障礙、情緒低落、易怒等，所以本研究選擇生活質量作為一項檢測指標， 結果發現本治療方法可以提高患者的生活質量。該試驗屬于單中心、單盲試驗；后期可以設計多中心、隨機雙盲對照試驗及動物實驗來進一步驗證本法治療CIPN的療效及探討其作用機制， 為該方法的臨床推廣提供更多高質量的依據。