宣白承氣湯加減輔助治療重癥肺炎有效性及安全性的Meta分析

張康 王憭瑤 李宣霖 張亞青 謝凱 王海峰,2

(1河南中醫藥大學，河南 鄭州 450000；2河南中醫藥大學第一附屬醫院)

重癥肺炎(SP)是肺組織炎癥進一步發展惡化，引起器官功能障礙甚至危及生命的常見呼吸系統危重病〔1〕。其病死率高，對人類健康危害較大，帶來了沉重的經濟和社會負擔〔2,3〕。近代研究表明，ICU中SP患者的30 d病死率達23%～47%〔4～6〕。SP患者易發生低氧血癥、呼吸衰竭、感染性休克，導致多臟器衰竭，積極有效的抗感染是治療關鍵〔7,8〕。然而多重耐藥菌越來越普遍，盡管西醫治療手段不斷更新，采用諸如機械通氣、糖皮質激素、體外膜肺氧合(ECMO)等治療措施，但抗生素研制進展緩慢，SP死亡率仍然居高不下〔9,10〕，因此對于SP的防治具有重大意義。近年來，在西醫基礎治療的基礎上聯合宣白承氣湯治療SP研究較多，但缺乏系統的分析和評價。本研究對宣白承氣湯治療SP進行系統評價。

1 資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型 隨機對照試驗(RCTs)，無論是否采用盲法。

1.1.2研究對象 符合2009美國感染學會和美國胸外科學會〔11〕或中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)〔2〕關于SP的診斷標準。年齡18～80歲，性別不限。

1.1.3干預措施 聯合組采用宣白承氣湯聯合西醫基礎治療，對照組采用西醫基礎治療。西醫基礎治療主要包括一般治療、抗生素治療、糖皮質激素的應用、機械通氣、對癥處理等。

1.1.4結局指標 主要結局指標為有效率、病死率，次要結局指標為住院時間、機械通氣時間、臨床肺部感染評分(CPIS)、不良反應。

1.2排除標準 ①重復發表的文章；②聯合組采用除宣白承氣湯以外的其他中醫治療的文獻；③數據不全或無法獲取全文的研究。

1.3檢索策略 檢索數據庫包括中國知網(CNKI)、萬方數字化期刊全文數據庫(WANFANG DATA)、維普中文期刊數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(SinoMed)；英文數據庫有Embase，PubMed，Cochrane Library。中文檢索詞為：宣白承氣、重癥肺炎、重癥感染。英文檢索詞為Xuanbai Chengqi、severe pneumonia、severe infection、SP。采用“主題詞”和“自由詞”相結合的檢索策略，發表時間為各數據庫建庫至2019年6月4日。

1.4文獻篩選 兩名研究員獨立提取數據并評估數據的質量和內容，有分歧時咨詢第3位研究員。信息提取內容包括：納入文獻的基本信息、干預措施、方法學質量評價及結局指標。

1.5文獻質量評價 采用Cochrane評價手冊Handbook5.1.0中的“偏倚風險評估”工具進行評價，最終對文獻做出“偏倚風險低”、“偏倚風險高”、“偏倚風險不確定”的判定。

1.6統計分析 采用Revman5.2軟件進行數據分析。二分類變量和連續性變量分別采用比值比(RR)和均數差(MD)作為療效統計量；考慮臨床異質性較大，因此全部使用隨機效應模型。

2 結 果

2.1納入研究的篩選過程 初步檢索出中文文獻60篇，英文文獻0篇，共60篇文獻，經逐層篩查，最終納入14篇文獻，均為中文文獻。納入文獻的篩選流程見圖1。

2.2納入研究的基本特征和方法學質量評價 共納入1 069例SP患者，其中聯合組535例，對照組534例。納入的14篇〔12～25〕文獻都提及“隨機”，4篇〔12,16,21,22〕為隨機數字表法，1篇〔17〕為信封法，1篇〔25〕為區組隨機法，8篇〔13～15,18～20,23,24〕未提及具體隨機方法。1篇〔17〕文獻提及盲法。14篇文獻中聯合組均為宣白承氣湯聯合西醫基礎治療；對照組給予西醫基礎治療。閱讀文獻后發現研究均未描述選擇性報告及其他偏倚來源。基本特征見表1，方法學質量評價結果見圖2。

圖1 文獻的篩選流程

表1 納入文獻的基本信息表

T：聯合組；C：對照組；①臨床有效率；②住院時間；③機械通氣時間；④病死率；⑤CPIS

圖2 納入文獻的方法學質量評價

2.3Meta分析

2.3.1臨床有效率 13篇〔12,14～25〕文獻報告了臨床有效率。有效率包括了治愈率、顯效率、好轉率，判定標準參照《中藥新藥指導原則》或《中醫病證診斷療效標準》。結果顯示，聯合組臨床有效率高于對照組〔RR= 1.26，95%CI(1.17～1.37)，P<0.000 01〕。見圖3。

圖3 兩組臨床有效率分析

2.3.2病死率 2篇〔13,17〕文獻報告了死亡率。結果顯示，治療組與對照組之間差異無統計學意義〔RR=0.74，95%CI(0.29～1.87)，P=0.52〕。見圖4。

2.3.3住院時間 3篇〔12,17,21〕文獻報告了住院時間。Meta分析結果顯示，聯合組住院時間低于對照組，其差異有統計學意義〔MD=-3.19，95%CI(-5.64～-0.75)，P=0.01〕。見圖5。

圖4 兩組死亡率分析

2.3.4機械通氣時間 5篇〔12,13,15,17,18〕文獻報告了機械通氣時間。Meta分析結果顯示，聯合組機械通氣時間明顯少于對照組〔MD=-85.19，95%CI(-152.06～-18.32)，P=0.01〕。見圖6。

圖5 兩組住院時間分析

圖6 兩組機械通氣時間分析

2.3.5CPIS 8篇文獻報告了CPIS〔12,15,17,19,20,23～25〕，2篇〔12,20〕文獻數據無法提取，故最終對6篇文獻進行合并分析。Meta分析結果顯示，其差異有統計學意義〔MD=-2.08，95%CI(-2.40～-1.76)，P<0.000 01〕。見圖7。

圖7 兩組CPIS分析

2.3.6不良反應 納入的14篇文獻，3篇〔18,21,24〕對藥物的安全性進行了觀察，聯合組和對照組均未出現明顯不良反應。

2.3.7敏感性分析 對臨床有效率進行漏斗圖分析，判斷有無發表偏倚。從漏斗圖可以看出，等效線兩側的散點分布不對稱，提示可能存在潛在的發表偏倚。見圖8。

圖8 有效率的漏斗圖

3 討 論

宣白承氣湯見于清吳鞠通《溫病條辨》卷二，宣白指宣通肺氣，承氣謂承順腑氣，故而得名。方中生石膏清泄肺熱，生大黃泄熱通便，杏仁宣肺止咳，瓜蔞皮清熱化痰，合之共奏清肺定喘，泄熱通便之功，體現了肺與大腸同治的思路。

辨證論治是中醫的靈魂。宣白承氣湯主治陽明溫病，下之不通，喘促不寧，痰涎雍滯，大便閉結，脈右存實大，證屬肺氣不降者，臨床常用于治療痰熱壅肺型SP。納入的14篇文獻中，11篇〔12,14～17，19,20,22～25〕明確提及用于治療痰熱壅肺型SP，證型的診斷標準參考《社區獲得性肺炎中醫診療指南(2011版)》或《中醫病證診斷療效標準》。近代研究〔26,27〕通過對文獻的分析，將痰熱壅肺證作為SP的主要證型之一。說明了宣白承氣湯在臨床有較好的推廣價值。有研究報道了SP患者病原體與中醫證候之間的相關性〔28,29〕。

Meta 分析結果顯示，宣白承氣湯聯合西醫基礎治療在提高臨床有效率，降低住院時間和機械通氣時間，降低CPIS評分方面，都優于單純的西醫治療。但臨床有效率的評判標準各個文獻差別較大，且漏斗圖分析提示可能存在較大偏倚風險，考慮原因可能來源于陰性結果未予報道，臨床有效率評定標準的不一致等方面。

SP病死率高，僅2篇文獻報道了病死率，結果顯示宣白承氣湯聯合西醫基礎治療對降低病死率無統計學意義。但文獻報道的病死率跟臨床流行病學調查結果差別較大，考慮陰性結果未予報道。

SP住院時間長，給個人和社會帶來了較大的經濟負擔，但納入的14篇文獻僅3篇提及了住院時間，證據較少，今后的研究可將住院時間作為結局指標進行觀察。

SP常因呼吸衰竭需要機械通氣治療，但機械通氣后易產生多重耐藥菌，且機械通氣時間越長，多重耐藥菌出現概率越大，患者預后越差〔30〕。與對照組相比，聯合組可降低SP患者機械通氣時間。

SP病情變化快，需要一個簡便的臨床指標進行評估。CPIS作為一項綜合評估感染嚴重程度、預測療效和預后的評分系統，常用于SP患者病情嚴重程度和預后的評估〔31〕。本研究提示宣白承氣湯聯合西醫基礎治療可以降低SP患者臨床肺部感染評分。

納入的14篇文獻中，治療組和對照組均未出現明顯不良反應，但僅3篇〔18,21,24〕對藥物的安全性進行了觀察，且未報告隨訪時間。大多數納入研究均存在方法學的缺陷，質量偏低，可能影響研究結果的可靠性。對數據進行合并分析，顯示異質性較大，加之納入文獻數量較少，偏倚風險較大。

今后的研究方向當進行大樣本、高質量的臨床試驗，選取諸如臨床穩定時間、住院時間、住ICU時間、CURB65評分等作為評價標準〔32〕，更加客觀全面的評價中西醫結合治療SP的臨床療效，建立SP中西醫治療方案，進一步減少SP臨床治療失敗率。