重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓及其時機選擇對老年急性腦梗死合并房顫患者預后的影響

奚惠娟 吳秋義 陳科春

(蘇州大學附屬張家港醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 張家港 215600)

急性腦梗死是由腦血管、頸動脈血管動脈粥樣硬化、血栓等因素引起的急性腦供血中斷或供血障礙，進而導致腦組織在缺血、缺氧下壞死〔1，2〕，該病起病急，發(fā)病率、致殘率和致死率極高〔3〕。房顫是一種持續(xù)性的心律失常，研究結(jié)果顯示，老年急性腦梗死患者多伴有高血壓、糖尿病等，合并房顫的危險性較高〔4〕。重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)中的活性成分阿替普酶能夠激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶達到良好的溶栓效果，還有助于維持竇性心律、控制心室率及預防血栓栓塞〔5，6〕。臨床研究證實本品能顯著降低急性心肌梗死、急性腦梗死患者在發(fā)病后30 d內(nèi)的死亡率，而治療時機的選擇存在一定爭議，也缺少rt-PA靜脈溶栓時間窗的選擇對于急性腦梗死合并房顫患者預后影響的相關(guān)研究〔7〕，本研究通過綜合評價不同的治療時機對于rt-PA靜脈溶栓治療老年急性腦梗死合并房顫患者預后的影響，為臨床用藥治療提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2016年9月至2019年9月蘇州大學附屬張家港醫(yī)院采用rt-PA靜脈溶栓方案進行治療的老年急性腦梗死患者138例，根據(jù)溶栓前患者疾病性質(zhì)和溶栓時間分為4組：AF-T組(38例，合并房顫，并在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予rt-PA溶栓)：男21例，女17例；年齡65～77〔平均(73.15±4.62)〕歲；血壓：平均收縮壓(138.43±19.18)mmHg，平均舒張壓(87.12±9.61)mmHg；AF-N組(30例，合并房顫，未在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予rt-PA溶栓)：男16例，女14例；年齡67～75〔平均(72.94±5.08)〕歲；血壓：平均收縮壓(138.22±18.96)mmHg，平均舒張壓(87.23±9.56)mmHg；C-T組(36例，未合并房顫，在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予rt-PA溶栓)：男20例，女16例；年齡66～79〔平均(73.41±5.28)〕歲；血壓：平均收縮壓(138.45±19.07)mmHg，平均舒張壓(87.36±9.88) mmHg；C-N組(34例，未合并房顫，未在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予rt-PA溶栓)：男18例，女16例；年齡65～75〔平均(72.68±5.11)〕歲；血壓：平均收縮壓(138.25±19.04)mmHg，平均舒張壓(88.02±10.04) mmHg，4組年齡、性別和血壓基線值等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可比性好。

1.2診斷標準 急性腦梗死診斷標準參照《全國第四屆腦血管病學術(shù)會議標準》(1995)規(guī)定：①急性起病；②伴有局灶性神經(jīng)功能缺損(如偏癱、語言構(gòu)音障礙、視物和意識障礙等)，美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分<20分；③神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀或體征持續(xù)24 h以上；④腦部MRI/CT檢查證實出現(xiàn)缺血性病變，并排除腦出血情況；房顫診斷要點：①心尖部第一心音強弱不等，心律絕對不齊；脈搏短絀；②心電圖顯示各導聯(lián)上竇性P波消失，出現(xiàn)心房顫動波(f波)，頻率為350～600次/min，R-R間期絕對不整齊。

1.3納入與排除標準 納入標準：①臨床癥狀及檢查結(jié)果符合1.2中關(guān)于急性腦梗死合并房顫的全部診斷要點；②發(fā)病時間4.5 h內(nèi)就診并接受治療；③rt-PA 靜脈溶栓治療適應證；④患者及家屬簽訂研究同意協(xié)議，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。排除標準：①收縮壓>180 mmHg，或舒張壓>100 mmHg或血糖<2.7 mmol/L者；②既往顱內(nèi)出血、腦外傷、腦梗死和心肌梗死病史；③合并嚴重心、肝、腎功能不全或惡性腫瘤疾病者；④溶栓治療前2 d內(nèi)接受過肝素抗凝治療者；⑤rt-PA 靜脈溶栓其他禁忌證。

1.4方法 所有患者入院后立即測量血糖、血壓、血常規(guī)、凝血分析、腎功能等，在發(fā)病4.5 h內(nèi)完成腦部CT/MRI檢查、心電圖檢查，明確病情后，給予rt-PA靜脈溶栓治療，注射用阿替普酶rt-PA〔品牌：愛通立；進口藥品注冊標準：JX19990020；生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co，KG；規(guī)格：20 mg/支，建立靜脈通路后，以0.9 mg/kg的劑量給藥(最大劑量不超過90 mg)，其中10%的rt-PA在1 min通過靜脈推注給藥，其余90%的rt-PA加入0.9%生理鹽水溶液50 ml稀釋，在1 h內(nèi)以靜脈泵注入。在溶栓治療期間應密切監(jiān)測患者心率、血壓、呼吸情況，并觀察面色、神志、瞳孔變化情況，患者出現(xiàn)頭痛、嘔吐等應立即停藥行腦CT檢查。溶栓治療后給予抗血小板/抗凝藥物、調(diào)脂藥物和改善循環(huán)藥物，4組溶栓時機存在差異：AF-T組、C-T組在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予rt-PA溶栓；AF-N組、C-N組在發(fā)病4.5 h后給予rt-PA溶栓。

1.5觀察指標

1.5.1神經(jīng)功能評分 應用NIHSS評分在溶栓前、溶栓30 d后、溶栓90 d后對神經(jīng)功能缺損程度進行評價。測試及完成動作包括意識、凝視、面癱、視野、肢體運動(上下肢)、共濟失調(diào)、感覺、語言和構(gòu)音障礙、忽視等11項，每項根據(jù)完成情況、完成時間分別計分，0分為正常，評分越高說明患者神經(jīng)功能缺損越嚴重，總得分0～58分。

1.5.2生活質(zhì)量評分 應用日常生活活動能力(ADL)量表在溶栓前、溶栓30 d后、溶栓90 d后評價患者生活質(zhì)量和自理能力。包括進食、洗漱、穿衣、如廁、大小便、上下樓等10項，每項分3級評分：獨立完成、部分獨立完成、需幫助完成，評分越高，自理能力越好、生活質(zhì)量越高。總得分0～100分，獨立：100分；完全依賴：0～20分。

1.5.3預后評分 對所有研究對象建立電子病例檔案，住院者隨院訪視，出院者每月以電話隨訪、復查訪視進行隨訪，在溶栓治療90 d后，應用改良Rankin評分量表(mRS)對預后進行評分，0分：原有癥狀完全消失；1分：有癥狀，無功能性障礙，日常活動不受影響；2分：輕度殘疾(輕微功能性障礙，但能料理日常生活)；3分：中度殘疾(具有功能性障礙或后遺癥，需輔助完成自理)；4分：重度殘疾(長期臥床、失禁，自理能力、意識完全喪失)；5分：死亡(病死)。預后良好：0～1分；預后不良：2～4分；病死：5分。

1.5.4并發(fā)癥事件 在溶栓治療90 d內(nèi)，記錄、統(tǒng)計4組并發(fā)癥類型及發(fā)生例數(shù)，常見并發(fā)癥包括顱內(nèi)出血、口腔出血、院內(nèi)感染、腦疝等，顱內(nèi)出血又可分為出血性梗死、腦實質(zhì)出血、癥狀性腦出血3種性質(zhì)。

1.6統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗、秩和檢驗及方差分析。

2 結(jié) 果

2.14組溶栓治療前后NIHSS評分比較 4組溶栓前NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；溶栓30 d后，與溶栓前相比，4組NIHSS評分改善水平差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)：AF-T組NIHSS評分均明顯低于AF-N組、C-T組、C-N組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，C-T組NIHSS評分均明顯低于C-N組、AF-N組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，C-N組NIHSS評分明顯低于AF-N組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。溶栓90 d后，與溶栓前相比，4組NIHSS評分水平差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)：AF-T組NIHSS評分明顯低于AF-N組、C-T組、C-N組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；C-T組NIHSS評分明顯低于AF-N組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；C-N組NIHSS評分明顯低于AF-N組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；C-T組與C-N組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.24組溶栓治療前后ADL評分比較 溶栓前，4組ADL評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；溶栓30 d后，與溶栓前比較，AF-T組、C-T組ADL評分均顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，AF-T組ADL評分明顯優(yōu)于AF-N組、C-T組、C-T組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；C-T組ADL評分明顯優(yōu)于C-N組及AF-N組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；溶栓90 d后，AF-T組ADL評分明顯高于AF-N組C-T組、C-N組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；C-T組、C-N組ADL評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，C-T組及C-N組ADL評分均明顯高于AF-N組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，此時4組ADL評分改善水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 4組溶栓治療前后NIHSS評分比較分)

與本組溶栓前比較：1)P<0.05；同時間點與AF-T組比較：2)P<0.05；同時間點與C-T組比較：3)P<0.05；同時間點與C-N組比較：4)P<0.05，下表同

表2 4組溶栓治療前后ADL評分比較分)

2.3轉(zhuǎn)歸狀況分析 溶栓90 d，采用mRS量表對4組預后效果進行評價，C-T組與C-N組病死率、良好率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；C-T組、C-N組、AF-T組病死率、良好率均明顯優(yōu)于AF-N組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 溶栓90 d，4組預后效果比較〔n(%)〕

與AF-N組比較：1)P<0.05，下表同

2.44組并發(fā)癥比較 C-T組與C-N組各類并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；C-T組、C-N組、AF-T組各類并發(fā)癥發(fā)生率及總發(fā)生率均明顯少于AF-N組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 溶栓90 d內(nèi)4組并發(fā)癥比較〔n(%)〕

3 討 論

房顫是老年急性心肌梗死患者常見并發(fā)癥，相關(guān)研究結(jié)果提示，房顫對于急性腦梗死患者的預后具有深刻影響，如：①房顫能夠顯著增加腦梗死患者在30 d內(nèi)的病死率；②房顫能夠擴大梗死面積、促使病情加重；③房顫能夠增加顱內(nèi)出血機會；④房顫能夠降低患者生活質(zhì)量、削弱患者自理能力、增加殘疾率〔8～10〕，表明在老年急性腦梗死患者的臨床治療中，預防并控制房顫對于改善預后具有關(guān)鍵意義。rt-PA是利用基因重組技術(shù)研制的生物制劑，本品中的活性成分阿替普酶是由526個氨基酸組成的糖蛋白，阿替普酶借助賴氨酸殘基和纖維蛋白相結(jié)合，并促使纖維蛋白上的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，達到溶解血栓、改善血液循環(huán)的藥理學作用〔11〕。除此之外，rt-PA還被證實能夠改善心肌梗死患者心率變異性，具有維持竇性心律、控制心室率的功效，不僅能夠?qū)δX梗死起到良好療效、改善患者神經(jīng)功能缺損狀況，還能夠有效預防和控制房顫，改善患者生活質(zhì)量、自理能力、減少并發(fā)癥、降低殘疾率和特定時間病死率、促進轉(zhuǎn)歸〔12，13〕，因此被作為臨床治療急性心肌梗死合并房顫的首選方案。近年研究提示，rt-PA靜脈溶栓治療的時機(溶栓空窗期)與急性腦梗死合并房顫患者的預后具有較強關(guān)聯(lián)性，一般認為發(fā)病后4.5 h為臨界值，在發(fā)病后4.5 h內(nèi)進行rt-PA靜脈溶栓的短期療效和安全性要優(yōu)于4.5 h后進行rt-PA溶栓，但缺少系統(tǒng)性關(guān)于溶栓窗對老年急性心肌梗死合并房顫患者的預后指標影響的研究〔14，15〕。本研究顯示在發(fā)病4.5 h內(nèi)，rt-PA活性更強、對于血栓的溶解能力更強、更有利于血管早期的疏通和重塑、維持心室變異性穩(wěn)定、有助于預防腦內(nèi)出血，而對于未合并房顫的急性腦梗死患者的預后改善不如合并房顫的腦梗死顯著。