針灸療法治療軀體化形式障礙隨機對照試驗的Meta分析?

張霜梅，吉 晶，王安榮，邱朝陽，祝維峰，張兆旭

(1.廣州中醫藥大學,廣州 510006；2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 200021；3.山東中醫藥大學，濟南 250000；4.廣州醫科大學附屬中醫醫院，廣州 250000；5.北京大學人民醫院神經內科,北京 100000)

軀體化形式障礙是臨床常見的神經癥之一，其發病率近年來呈上升趨勢。據悉，軀體化形式障礙患者在我國基層門診中占就診的近20%[1-2]，在綜合醫院為18.2%[3-4]。該病臨床癥狀表現為復雜多變、含糊不清、無確切可歸因器質性病變，一定程度上多伴隨有抑郁、焦慮狀態，使患者輾轉多院就醫，加重經濟和社會負擔[1-4]。目前治療多以抗抑郁藥物為主，遠期療效不佳。近年來，針灸相關療法對于緩解焦慮、抑郁、疼痛、周身不適等臨床常見軀體化癥狀療效確切[5-10]，而國內的學者運用針灸治療軀體化形式障礙也進行了探索，目前尚未見國內外有關針灸或與西藥聯合治療軀體化形式障礙的對照研究Meta分析。現對針灸相關療法治療軀體化形式障礙疾病的文章進行系統性分析，旨在更全面、深入、客觀地認識針灸對軀體化形式障礙的作用，并期待國內外相關領域發表更多高質量的隨機對照研究。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 運用針灸相關療法治療軀體化形式障礙或軀體化障礙所有的RCT,無論是否實施盲法、分配隱藏以及有無失訪、退出的描述,文種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 所有患者診斷符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》第4版修訂版(DSM-IV)、《中國精神障礙分類與診斷標準》第三版(CCMD-3)或《國際疾病分類》第10版(ICD-10)中有關于軀體化形式障礙的診斷標準；無嚴重的心肝腎功能異常；患者年齡、性別、病情等不限。

1.1.3 干預措施 試驗組為針灸聯合西藥方案，對照組為單純西醫治療方案,試驗組為特殊針灸相關療法，對照組為普通針刺治療方案。

1.1.4 主要結局指標 主要結局指標為臨床療效、臨床有效率、痊愈率，次要結局指標為漢密爾頓抑郁量表(HAMD)分為17項、21項、24項，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)，癥狀自評量表(SCL-90)和副作用表(TESS)等。

1.2 文獻排除標準

1.2.1 非隨機對照試驗 如臨床綜述、動物實驗、基礎研究、摘要和病例報告等研究；試驗組聯合多種治療方法，結局指標不符合要求的研究、未提供完整原始數據并且索取無果；資料無法提取或存在其他較混亂標志的文獻。

1.2.2 其他 樣本量<10的文獻, 只有摘要而缺全文的文獻。

1.3 檢索策略計算機檢索

中文數據庫包括中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(sinomed)和萬方數據庫等。英文包括Pubmed、Embase、Cohrane Library、Web of science等,檢索時間限定為建庫至2018 年8月1日。中文檢索詞“針灸治療軀體化障礙”“軀體化形式障礙”“軀體化”“針灸”“穴位”“灸”，英文檢索詞 “Somatoform Disorders”“Somatization Disorder”“Acupuncture”“Electroacupuncture”。同時手工檢索《中醫雜志》《中醫雜志·英文版》《中國針灸》等雜志，檢索采用主題詞+自由詞結合的方式進行,檢索策略經過多次預檢索后確定。并查閱納入文獻的參考文獻,輔以灰色文獻檢索，檢索時間為各期刊創刊至2018年8月1日。中文檢索式：(“軀體化障礙”OR“軀體化形式障礙”)AND(“針灸”OR“針刺”OR“穴位”)；英文檢索式：(“Somatoform Disorders” OR “Somatization Disorder”OR “Somatoform Disorder”)AND(“Acupuncture”OR “Acupuncture Therapy”OR“Electroacupuncture”)。

1.4 質量評價與資料提取

由兩名評價員背對背根據納入和排除標準篩選文獻，排除明顯不相關文獻并交叉核對結果，納入研究的方法學質量按Cochrane協作網的風險偏倚工具進行評價,提取研究相關信息，如遇分歧則由第三位研究者進行復核。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3 版軟件進行統計分析，二分類變量與連續性變量分別使用比值比(RR)和標準化均數差(WMD)作為療效指標分析的統計量，并給出95% 可信區間(CI)。采用卡方檢驗對試驗結果進行異質性檢驗，根據結果選用固定效應模型、隨機效應模型進行Meta分析，或因其他原因造成數據無法進行合并分析時則應采用描述性分析。若文獻數量充分, 可做“倒漏斗”圖分析判斷檢驗是否存在發表偏倚,Meta分析的檢驗水準設為α=0.05,以上過程參照PRISMA聲明。

2 結果

2.1 檢索結果及納入研究基本特征數據庫

初檢結果為中文數據庫841篇，CNKI(n=302),Sinomed(n=181),Wanfang Data(n=358),英文數據庫1935篇，Pubmed(n=56)，Web of sci(n=1411)，Cochrane(n=322), Embase(n=146),查重去除363篇余2413篇，閱讀標題后去除1656篇，摘要排除434篇，病例報告及綜述去除228篇，動物實驗去除37篇余58篇，閱讀全文后因聯合多種療法、無對照組、非隨機及中英文重復發表共排除40篇，最終納入18個隨機對照試驗。

2.2 文獻一般特征

表1示，本研究共納入18個隨機對照試驗，納入總患者1336例[12-29], 其中治療組672例, 對照組664例。所納入研究治療組均使用針灸相關療法,7項治療組采用單純針灸對比西藥治療,8項研究為針灸療法聯合西藥對比西藥，2項研究治療組為特殊針刺加西藥對比普通針刺加西藥。所有研究中，對照組7項使用帕羅西汀，4項使用度羅西汀，3項使用黛力新，各有1項使用阿米替林、西酞普蘭、喹硫平聯合西酞普蘭。治療組為針灸聯合西藥研究中，4項研究使用西藥為帕羅西汀，2項研究使用黛力新，各有1項研究使用西酞普蘭、度羅西汀，4項研究采用語言暗示等認知療法。針灸療法中，1項使用穴位注射，2項經絡按摩，4項使用電針。療效指標方面，16項研究以有效率作為評價指標, 9項研究報道了不良反應。

2.3 納入研究方法學質量評價

圖1示，所納入的17項研究[8-19]均在文內提及并進行了隨機分配,其中有7項研究[2-3,6-8，9,11,17]詳細描述的是通過“隨機數字表法”產生隨機序列,2項研究[5,13]按就診順序隨機產生，其余8項研究[1，4,7,10,12,14-16]隨機方法均未詳細描述其序列產生方式; 所有研究均未說明是否實施盲法，11項研究[2，8-17]報道了試驗中病例失訪和退出情況，并描述了原因和處理方法，其余6項[1,3-7]未提及退出及失訪情況; 所有研究均未說明是否采用分配隱藏，是否有選擇性報道結果或是否有其他偏倚；所有研究均描述了患者基線資料具有可比性。本研究采用Cochrane協作網的風險偏倚評估工具進行納入研究的方法學質量評價。所有文獻Jadad的平均分為1.64,納入研究評分1～2分的為低質量文獻研究。

注釋：1.采用CCMD-3診斷標準標為▲，采用ICD-10診斷標準標為●；2.①有效率；②痊愈率；③HAMD評分；④HAMA評分；⑤SCL-90評分；⑥PPI評分；⑦VAS評分；⑧TESS；⑨不良反應事件

圖1 納入文獻的方法學評價

圖2 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙臨床有效率森林圖

2.4 療效指標Meta分析

2.4.1 有效率 圖2、3示，所納入臨床研究中采用有效率作為評價指標共有16項[12-16,18-28]研究，Meta分析前的異質性檢驗結果顯示(I2=79%),存在較大異質性, 故采用隨機效應模型。結果提示, 針灸相關療法的臨床療效和西藥結比較差異有統計學意義(RR=1.94, 95%CI[1.06, 3.54]),P=0.03)。對納入的7個[12-16,18-19]研究進行隨機效應模型分析顯示，單純針灸治療對比西藥結果差異無統計學意義(RR=1.08,95%CI[0.79, 1.48],P=0.63)。對納入的8個[20-27]研究進行隨機效應模型分析顯示，針灸療法聯合西藥治療對比西藥結果有統計學意義(RR=1.39,95%CI[1.12, 1.72],P<0.01)。

圖3 單純針灸、針灸聯合西藥對比西藥治療軀體化形式障礙臨床有效率森林圖

2.4.2 痊愈率 圖4～6示，所納入研究中共有13項[12-15,19-25,27-28]研究采用包含痊愈率作為評價指標, 異質性檢驗結果顯示(I2=79%), 提示存在較大異質性, 故采用隨機效應模型進行亞組分析，結果提示,針灸相關療法治療軀體化形式障礙的臨床療效和西藥結果差異無統計學意義，合并效應量(RR=1.47, 95%CI[0.96, 2.27],P=0.08)。對納入的5個[12-15,19]研究進行隨機效應模型分析顯示，單純針灸治療結果差異無統計學意義。對納入的7個[20-25,27]研究采用固定效應模型進行分析顯示，針灸療法聯合西藥治療對比西藥結果差異有統計學意義(RR=1.85,95%CI[1.44, 2.38],P<0.01)。

圖4 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙臨床痊愈率森林圖

圖5 單純針灸對比西藥治療軀體化形式障礙臨床痊愈率森林圖

圖6 針灸聯合藥物對比西藥治療軀體化形式障礙臨床痊愈率森林圖

2.4.3 HAMD評分 圖7示，納入的17項研究中有11項[12,14,17-20,22,24-25,28-29]報道了針灸療法治療軀體化形式障礙的HAMD評分, 最終有963例患者參與,其中實驗組470例，對照組466例。鑒于異質性較大，故采用隨機效應模型進行亞組分析，結果提示針灸相關療法治療與西藥比較差異無統計學意義(SMD=0.63, 95%CI[0.25, 1.00],P=0.1)。對納入的5個[12,14,17-19]研究進行分析顯示，單純針灸治療對比西藥結果差異無統計學意義(SMD=0.01,95%CI[-0.85, 0.88],P=0.98)。對納入的4個[20,22,24-25]研究進行分析顯示，針灸療法聯合西藥能提高HAMD評分并優于單純西藥，結果有統計學意義(SMD=0.63,95%CI[0.25, 1.00],P<0.01)。對納入的2個[28-29]研究進行隨機效應模型分析顯示，特殊針刺聯合西藥提高HAMA評分，優于普通針刺聯合單純西藥，結果有統計學意義(SMD=1.13,95%CI[0.24, 2.01],P=0.01)。

圖7 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙HAMA評分變化森林圖

圖8 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙HAMD評分變化森林圖

2.4.4 HAMA評分 圖8示，納入的17項研究中8項[12,14,19-20,22,24,28-29]報道了針灸療法治療軀體化形式障礙的HAMA評分,總人數711人,試驗組359人，對照組352人。由于異質性的存在，故采用隨機效應模型進行亞組分析。結果提示,對納入的3個[12,14,19]研究分析顯示，單純針灸治療對比西藥結果差異無統計學意義(SMD=0.06,95%CI[-0.83, 0.95],P=0.89)。對納入的3個[20,22,24]研究顯示，針灸療法聯合西藥提高HAMA評分優于單純西藥，結果有統計學意義(SMD=0.50,95%CI[0.24, 0.76],P<0.01), 對納入的2個[28-29]研究分析示，特殊針刺聯合西藥提高HAMA評分優于普通針刺聯合單純西藥，結果有統計學意義(SMD=0.67,95%CI[0.16, 1.19],P=0.01)。

2.4.5 SCL-90評分 圖9示，納入的17項研究中7項[14-15,20,25-27,29]報道了針灸療法治療軀體化形式障礙的SCL-90評分, 共504例患者參與,其中實驗組252例，對照組252例。Meta分析結果提示,對納入的2個[14-15]研究進行分析顯示，單純針灸治療對比西藥結果有統計學意義(SMD=0.34,95%CI[0.02, 0.67],P=0.04)。對納入的3個[20,25-27]研究進行隨機效應模型分析顯示，針灸療法聯合西藥提高HAMA評分優于單純西藥(SMD=0.72,95%CI[0.41, 1.02],P<0.01)。對納入的1個[29]研究進行隨機效應模型分析顯示，特殊針刺聯合西藥提高HAMA評分優于普通針刺聯合單純西藥。

圖9 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙SCL-90評分變化森林圖

圖10 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙 PPI評分變化森林圖

圖11 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙VAS評分變化森林圖

2.4.6 PPI評分和VAS評分 圖10、11示，納入的17項研究中，3項[12,22,24]報道了針灸療法治療軀體化形式障礙的PPI評分,4項[12,18,24,28]進行了VAS評分。由于異質性的存在，故采用隨機效應模型并進行亞組分析。結果示,針灸相關療法治療軀體化形式障礙的PPI評分與西藥比較差異無統計學意義。但亞組分析示，針灸療法聯合西藥提高PPI評分優于單純西藥(SMD=0.87,95%CI[0.22,1.51],P<0.01)。4項進行VAS評分的研究存在較大異質性，故采用隨機效應模型，結果示針灸療法治療軀體化形式障礙的PPI評分與西藥比較差異無統計學意義。

2.4.7 不良反應 納入的17項研究中，3項[16-17,20]研究進行了不良反應TESS評分共324例患者。由于異質性的存在，故采用隨機效應模型,結果示,針灸相關療法治療軀體化形式障礙的不良反應與西藥比較差異無統計學意義，合并效應量(SMD=-0.93, 95%CI[-2.70, 0.83],P=0.3)。總的不良事件統計后結果顯示,在5項研究中，單純針灸組共有315例，26例出現不良反應，發生率8.25%。西藥組302例患者中77例發生了不良反應，發生率25.50%。在3項研究中，針灸配合西藥組93例發生不良反應的數量為28例(30.11%),西藥組96例不良反應的數量為47例(48.96%)。在不良事件測評方面,單純針灸相關療法組的不良事件與針灸配合西藥組的不良事件發生率均低于西藥。各研究報道的不良反應主要包括暈針、惡心、困倦、口干、納呆、便秘、失眠、出汗等臨床表現。

2.4.8 敏感性分析 我們比較了固定模型和隨機效應模型后各項療效指標的變化。如表2所示，二者結果一致提示Meta分析結果較穩定。

表2 敏感性分析比較

2.4.9 發表偏倚漏斗圖 圖12示，本研究采用漏斗圖評價納入文獻的潛在發表偏倚大小。多數的點分布集中于中間, 但整體呈現不完全對稱, 結果提示所納入研究存在發表性偏倚的可能。

圖12 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙漏斗圖

3 討論

軀體化形式障礙又稱Briquet綜合征，是一種以多種多樣、經常變化的軀體癥狀為主的神經癥[1,30-31]。患者過度關注自身癥狀，而相關輔助檢查不能對癥狀的嚴重性、變異性、持續性或繼發的社會功能損害作出合理解釋。而在病情反復、波動、病程長且多種因素和自身刺激下，往往在疾病后期被抑郁、焦慮等負面情緒困擾，帶來精神和經濟的嚴重負擔[2,4,32]。該病病因尚未明確，現多認為其與NE神經元及5-HT功能異常有關，但也受遺傳、個性、心理社會等因素的影響[33-34]。在治療上，以心理認知和藥物治療最為常見，其中常用藥物治療像三環類抑郁藥如米氮平、新型抗抑郁藥如帕羅西汀、度羅西汀等，長期應用有較多的副作用[30,33,35]。目前，多種方法[35-36]聯合治療軀體化形式障礙的觀念得到認可，包括藥物聯合認知療法、中西醫結合治療、中藥配合認知療法治療、針灸配合中西藥物治療、正念療法等。從中醫角度看，根據該病的臨床表現一般將其劃歸為情志疾病，是機體陰陽失衡、氣血失調、臟腑功能紊亂的外在表現。《黃帝內經》中有眾多關于情志疾病的描述，如“百病生于氣”“七情致病”等，中醫在情志致病方面積累了大量經驗，而近年來提倡的情志療法，與中醫的“整體觀念”“身心同治”、重視七情致病的觀點相一致。從目前的報道來看，采用中醫治療或者中醫療法配合治療軀體化形式障礙有較多優勢，但由于缺乏足夠的數據支持，使其在國際和臨床中不能更好更大范圍的推廣。針灸作為中醫極其重要的一部分，具有疏通經絡、協調陰陽及調整臟腑的功能，可激發患者自身經氣抗邪，通過重新平衡人體氣血、陰陽與臟腑功能，從而達到調治軀體不適的目的。現代研究證實，針灸能起到抗炎、止痛、改善血液循環的作用[6-11,37]。而施針過程中良好的醫患互動對于恢復患者治療信心、緩解緊張情緒和建立互信都大有裨益[38-39]。

根據本文的亞組分析結果, 單獨針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙在有效率、痊愈率及多個相關評分中優勢并不明顯，而針灸療法聯合西藥治療軀體化形式障礙的優勢明顯，可提高39%的臨床有效率和85%的臨床痊愈率。在HAMD、HAMA評分變化方面，針藥聯合對比西藥以及特殊針刺對比西藥有著更好的表現。在SCL-90評分上，單純針刺、針藥聯合、特殊針刺皆有明顯的改善，且針藥聯合更能改善PPI評分。在VAS評分上，單純針刺與針藥聯合并不優于西藥，而特殊針刺優于普通針灸。不良反應測評方面, 單純針刺、針藥聯合有著更低的發生率，也證明針灸相關療法運用于軀體化形式障礙疾病的安全性。但由于納入研究總體質量不高，并有一定的局限性。一是本系統評價納入研究大多為小樣本RCT試驗, 且研究質量不高、質控較差，研究中的文獻均未提及樣本量估算的依據，分配隱藏、盲法降低了本研究結論的外部真實性和證據強度；二是漏斗圖相對較集中地分布于中部，提示陰性結果試驗未發表的可能,同時也應考慮到可能與試驗組針灸療法選擇、施針時間、頻數以及選穴配伍不同或對照組西藥種類、劑量、療程不同及樣本量偏小等有關；三是納入的17個研究對隨訪結果的描述較少，僅有1篇研究描述了隨訪。而對于軀體化形式障礙的治療長期效應如何，當配合針灸療法后均次費用如何，患者經濟負擔等資料也無相關文獻支持；四是研究中醫特色的指標內容較少。

綜上，針灸療法引入軀體化形式障礙的治療有著令人期待的可觀受益。大力鼓勵設計高質量的、隨機雙盲的、有中醫特色的臨床試驗,并建議輔以更具長期隨訪、經濟指標等內容,在提升證據級別同時凸顯中醫治療優勢。