NLR、血清CHE、Ang-1與ACI患者病情變化的關系

陶珍 崔連奇 趙磊 程明 唐吉剛 郭洪偉★

流行病學研究表明，急性腦梗死（acute cerebral infarct，ACI）的發病率可超過586/10 萬人[1]。在合并有基礎性高血脂癥的群體中，ACI 的發病率可進一步的上升[2]。臨床上對于ACI 的病情評估具有重要的意義，其能夠在指導ACI患者的診療及臨床預后隨訪方面發揮作用。外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）的上升，能夠增強炎癥反應的激活程度，加劇下游中性粒細胞的激活，最終誘使腦組織的損傷[3]；血清膽堿酯酶（cholinesterase，CHE）的表達，能夠中和氧化自由基，降低神經元細胞的損傷程度，進而保護腦組織，降低遠期并發癥的發生率[4]；血管生成素-1（Angiopoietin-1，Ang-1）是血管內皮生長因子家族成員，其能夠通過誘導新生血管內皮細胞的增生，提高新生血管的形成速度，進而促進神經元細胞的損傷修復過程[5]。為了為臨床ACI患者的診療提供理論方面的血清參考，本次研究選取2016年1月至2018年3月本院收治的ACI患者108例，探討了NLR、血清CHE、Ang-1 的表達及其與ACI患者的病情關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取本院2016年1月至2018年3月收治的ACI患者108例作為ACI 組，60例健康體檢志愿者作為對照組。ACI 組年齡57～80歲，平均68.3±8.2歲，男性患者68例、女性患者40例；其中大面積梗死病灶患者38例（直徑≥4 cm）、中小面積梗死病灶患者70例（＜4 cm）；依據美國國立衛生研究院卒中量表（National institutes of health stroke scal，NIHSS）[6]分組：輕型38例（評分＜4 分）、中型46例（評分4～15 分）、重型24例（評分≥15 分）。對照組年齡53～79歲，平均（66.9±7.0）歲，男性患者32例、女性患者28例。兩組研究對象的年齡、性別比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

入選標準：①ACI患者的診斷標準參考中華醫學會制定的標準[7]；②患者入院后經CT、MRI 檢查確診病情；③首發腦血管疾病患者；④患者起病后48 h 內入院接受相關檢查及治療；⑤本研究符合《赫爾辛基宣言》對臨床人體試驗的相關規定并經過本醫學倫理委員會批準。排除標準：①顱內腫瘤等占位性病變；②出血性腦卒中；③顱腦外傷病史按照；④精神疾病病史、認知功能障礙患者；⑤伴有其他系統的重大疾病。

1.2 檢測方法

采用一次性靜脈血采集器進行肘部靜脈血采集，采集4 mL 靜脈血后自然放置，其中2 mL 取上清液體進行檢測。采用免疫發光儀（美國貝克曼庫爾特有限公司生產，型號：UniCel DxI 800）及配套試劑（美國貝克曼庫爾特有限公司，規格：2×250測試，）進行CHE 檢測；采用酶標儀（北京華安麥克生物技術有限公司，型號：HFA4500）檢測血清Ang-1水平。另外2 mL 靜脈血后自然放置后，采用全自動血液系統分析儀器（日本希森美康株式會社，型號：sysmex/XN1000）檢測患者中性粒細胞及淋巴細胞水平，并計算NLR值。

1.3 NIHSS 評分標準

NIHSS 評分標準[6]，總分0～42分，評分越高，患者的神經缺損功能月嚴重；0～1 分（正常）；1～4分（輕度）；5～15 分（中度）；15～20 分（中重度）；21～42 分（重度）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計軟件數據進行處理，采用（）表示符合正態分布的計量資料，多組樣本均數比較進行方差分析，組間比較采用t檢驗；應用χ2檢驗分析計數資料；相關性分析采用Pearson 線性相關分析法；P<0.05 差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 ACI 組和對照組的NLR、血清CHE、Ang-1水平比較

ACI 組患者的NLR 高于對照組（P＜0.05），ACI組患者的血清CHE、Ang-1水平低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組NLR、血清CHE、Ang-1水平比較（±s）Table1 Comparison of NLR value，serum CHE and Ang-1 levels in ACI of 2 groups（±s）

表1 兩組NLR、血清CHE、Ang-1水平比較（±s）Table1 Comparison of NLR value，serum CHE and Ang-1 levels in ACI of 2 groups（±s）

組別ACI 組對照組t值P值n 108 60 NLR 2.89±0.63 1.86±0.44 11.227 0.000 CHE（U/L）7103.6±802.8 8104.8±955.2-7.230 0.000 Ang-1（ng/mL）1.02±0.30 1.55±0.34-10.456 0.000

2.2 不同梗死病灶大小的ACI患者NLR、血清CHE、Ang-1水平比較

大面積梗死病灶的ACI患者的NLR 高于中小面積患者（P＜0.05），大面積梗死病灶ACI患者的血清CHE、Ang-1水平低于中小面積患者（P＜0.05）。見表2。

表2 不同梗死病灶大小的ACI患者NLR、血清CHE、Ang-1水平比較（±s）Table2 Comparison of NLR value，serum CHE and Ang-1 levels in ACI patients with different infarct size（±s）

表2 不同梗死病灶大小的ACI患者NLR、血清CHE、Ang-1水平比較（±s）Table2 Comparison of NLR value，serum CHE and Ang-1 levels in ACI patients with different infarct size（±s）

病灶體積大面積中小面積t值P值n 38 70 NLR 3.30±0.61 2.63±0.58 5.630 0.000 CHE（U/L）6560.4±668.2 7469.2±783.5-6.052 0.000 Ang-1（ng/mL）0.88±0.24 1.11±0.28-4.280 0.000

2.3 不同神經功能缺損程度的ACI患者NLR、血清CHE、Ang-1水平比較

重型患者的NLR 高于輕型、中型患者（P＜0.05），重型患者的血清CHE、Ang-1水平低于輕型及中型患者（P＜0.05）；中型患者的NLR 高于輕型患者（P＜0.05），中型患者的血清CHE、Ang-1水平低于輕型患者（P＜0.05）。見表3。

2.4 ACI患者NLR、血清CHE、Ang-1水平與NIHSS 評分的關系

采用線性簡單相關分析，結果顯示ACI患者的NLR 與NIHSS 評分呈顯著的正相關關系（P＜0.05），血清CHE、Ang-1水平與NIHSS 評分呈顯著的負相關關系（P＜0.05）。見表4。

表3 不同神經功能缺損程度的ACI患者NLR、血清CHE、Ang-1水平比較（±s）Table3 Comparison of NLR value，serum CHE and Ang-1 levels in ACI patients with different degrees of neurological deficit（±s）

表3 不同神經功能缺損程度的ACI患者NLR、血清CHE、Ang-1水平比較（±s）Table3 Comparison of NLR value，serum CHE and Ang-1 levels in ACI patients with different degrees of neurological deficit（±s）

病情程度輕型中型重型F值P值n 38 46 24 NLR 2.50±0.44 2.81±0.57 3.39±0.52 18.856 0.000 CHE（U/L）7402.6±775.4 7155.7±793.6 6108.4±552.7 15.449 0.000 Ang-1（ng/mL）1.26±0.27 0.95±0.26 0.77±0.18 21.025 0.000

表4 相關性分析Table4 Correlation analysis

3 討論

高血壓或者長期的其他基礎性疾病，均能夠促進ACI 的發生，在合并有動脈粥樣硬化的群體中，ACI 的發布率或者致殘率均可進一步的上升[8]。臨床觀察發現，ACI患者遠期腦功能障礙的風險可超過15%以上，同時患者病情進展速度較快，遠期臨床結局的惡化風險較高[9]。現階段主要通過神經特異性烯醇化酶進而評估ACI患者的病情，其雖然能夠評估神經元細胞的損害程度，但部分研究認為，依靠神經特異性烯醇化酶評估ACI患者病情的靈敏度不足45%，其評估患者病情的吻合程度較低[10]。本研究對ACI患者血清中NLR、血清CHE、Ang-1 分析研究，揭示ACI患者病情進展原理，為臨床上ACI 的診療提供新的參考性血清學指標。

NLR是反應患者體內中性粒細胞及淋巴細胞相對活躍狀態的指標，中性粒細胞的激活或者炎癥反應的加劇，均能夠促進NLR 的上升，加劇神經元細胞膜完整性的破壞。基礎方面的研究顯示，NLR 的上升還能夠加劇下游腫瘤壞死因子a 的激活，最終促進腦組織的損傷和病情加劇；血清CHE不僅能夠參與到消化系統疾病的病情進展過程中，同時在炎癥反應、自身免疫性損傷過程中同樣可現在波動。CHE 的下降失去了其對于神經元細胞膜氧化應激的保護作用，導致神經鞘膜脂酶的過度消耗[11]；Ang-1是血管內皮相關因子，其能夠通過誘導損傷的毛細血管的修復，最終提高腦組織的血流灌注水平，提高損傷腦組織的血氧水平[12]。部分研究者分析了NLR 的表達與ACI 的關系，認為在ACI患者中，NLR 可明顯上升[13]，但對于血清CHE、Ang-1 的表達及其與ACI患者病情程度關系的分析不足。

本次研究結果提示了NLR、血清CHE、Ang-1的異常表達均能夠影響到ACI 的病情進展過程中。這主要與NLR、CHE、Ang-1 的下列幾個方面的因素有關[14-15]：①NLR 的上升，能夠提高下游炎癥性信號通路NF-KB 的激活程度，最終促進腦組織的損害和神經元細胞的凋亡；②血清CHE 的表達下降主要由于神經元細胞損傷導致的過度CHE的消耗有關，而Ang-1 的下降則失去了其對于損傷部分腦組織的新生血管的修復作用，導致腦組織持續性血流灌注不足，促進了腦組織的缺血性壞死。袁婷婷等[15]研究者也發現，在ACI患者中，NLR 可平均上升45%～65%左右，同時在合并有認知功能或者空間定向能力障礙的患者中，NLR 的上升更為顯著[16]。在梗死面積較大的患者中，NLR 可進一步的上升，而血清CHE、Ang-1 可進一步的下降，提示了相關指標與梗死面積同樣具有一定的關聯，這主要由于梗死面積越大，體內的炎癥反應的激活越為明顯，NLR 越高，而血清CHE 的下降則主要由于梗死范圍增加，促進了神經膽堿酯酶的滅活和消耗。在神經功能缺損較為嚴重的患者中，NLR 可進一步的上升，而血清CHE、Ang-1 可進一步的下降，提示了相關指標與神經功能缺損同樣密切相關，這主要由于NLR、血清CHE、Ang-1 的改變，能夠影響到神經元突觸傳遞的完整性，導致神經鞘膜跳躍式傳遞的異常，最終導致神經功能缺損的加重。相關關系分析也發現，NLR、血清CHE、Ang-1 與NIHSS 評分均具有密切的相關關系，臨床上可以通過檢測NLR、血清CHE、Ang-1，進而評估ACI患者的病情[17-19]。

綜上所述，在ACI患者中，NLR 明顯上升，而血清CHE、Ang-1 明顯下降，NLR、血清CHE、Ang-1的表達與梗死范圍、神經功能缺損程度密切相關。本次研究的局限性在于未能探討NLR、血清CHE、Ang-1 的診斷學價值。