兒童銀屑病共病腎損害的臨床研究

曹 璐，張建江，席微波，霍華麗

(1.鄭州大學第一附屬醫院兒童醫院小兒內科，河南 鄭州 450052；2.河南省兒童腎臟病臨床診療中心，河南 鄭州 450052)

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，主要臨床表現為鱗屑性紅斑或斑塊，局部或廣泛分布，易復發。銀屑病還是一種系統性疾病，容易合并高血壓、高脂血癥、心血管系統疾病、糖尿病、代謝綜合征、克羅恩病、慢性腎臟疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病、肝臟疾病、精神疾病、情緒障礙和牙科損害等[1]。銀屑病的規范治療、安全用藥，以及對合并腎臟疾病的及時診斷、治療、預后和隨訪等問題，需要臨床醫生利用多學科合作進行綜合管理，更好地幫助這類人群，延緩腎功能的惡化，降低致殘率和死亡率。國內外對銀屑病與慢性腎臟疾病之間關系有很多研究。有研究顯示，兒童銀屑病的發病率約為1.37%[2]。本研究分析了6例銀屑病合并腎損害患兒的臨床資料，旨在了解其腎臟疾病病理及臨床特點，為及時診斷、改善其預后提供一定的臨床依據。

1資料與方法

1.1資料來源

收集2012年1月至2019年1月在鄭州大學第一附屬醫院兒童醫院兒科病房住院的銀屑病合并腎損害患兒的臨床病歷資料。

1.2診斷標準

按照《中國銀屑病診療指南(2018簡版)》和《2016年中華醫學會兒科學分會腎病學組制定的指南》標準對患兒進行診斷。

1.3研究方法

采用回顧性病例分析研究，收集入院患兒性別、年齡、起病情況、腎臟病理檢查結果。腎穿刺活檢常規做IgA、IgM、IgG、C3、C4、C1q和Fib等免疫熒光檢查，光鏡常規做蘇木素-伊紅(hematoxylin-eosin，HE)、過碘酸希夫(periodic-acid Schiff，PAS)、過碘酸六胺銀(periodic acid-silver methenamine，PASM)和Masson三色染色及電鏡檢查。對收集數據進行統計分析。

2結果

2.1患兒的一般臨床資料

本次共有6例患兒入選研究，年齡為5～14歲，中位年齡為8.5歲，男5例，女1例。

2.2患兒皮膚病臨床狀況

經皮膚科醫生確診，6例患兒均為尋常型銀屑病，銀屑病史為1個月至3年；所有病例均曾服用中成藥；其中1例患兒腎臟損害出現在皮疹穩定期，5例出現在皮疹活動期；序號4患兒做皮膚活檢，活檢結果顯示：皮膚表皮角化伴局部角化不全，局部棘層肥厚，上皮腳增寬、延長，呈鋸齒狀或棒狀，真皮淺層中等量炎細胞浸潤，局部真皮乳頭輕度水腫；序號3、4患兒均有銀屑病家族史。

2.3患兒腎臟病臨床狀況

有5例患兒先以銀屑病起病，1例以系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)起病，間隔1個月后發生銀屑病；在6例患兒中，有2例表現為肉眼血尿，2例表現為(大量)蛋白尿，1例表現為急性腎炎綜合征，1例表現為系統性紅斑狼瘡；患兒中有1例伴高眼壓，余5例眼壓均正常；序號2、4患兒起病時蛋白尿總量不高，經治療后，尿蛋白轉陰，未做腎穿刺活檢，見表1。泌尿系彩超均提示患兒雙腎大小正常。

2.4患兒腎臟病理情況

序號1、3、5患兒均為IgA腎病，其中2例為局灶增生性IgA腎病，1例為IgA腎病，中-重度系膜增生伴局灶內皮細胞增生、足細胞病、輕度急性腎小管損傷，序號6患兒為輕度系膜增生性LN(Ⅱ)。所有腎穿刺患兒光鏡下均有系膜細胞和基質的增生；序號1患兒局灶增生性IgA光鏡可見1處袢壞死，1個小細胞新月體，1個小細胞纖維性新月體；序號3患兒局灶增生性IgA光鏡可見2個小球節段硬化，其中1個小球伴小纖維性新月體，1個小球球囊粘連；序號6患兒光鏡可見小球系膜細胞和基質輕度增生，系膜區嗜復紅蛋白沉積，腎小管上皮細胞空泡、顆粒變性。

表1 6例患兒的臨床及病理資料Table 1 Clinical and pathological data of 6 patients

注：狼瘡性腎炎(LN)；LN(Ⅱ)腎臟病理活動性指數(AI)/慢性指數(CI)00。

2.5治療和預后

序號1患兒(局灶增生性IgA腎病)，給予甲潑尼龍沖擊治療，后改用他克莫司+小劑量激素治療IgA腎病；使用凡士林外用、復方氟米松乳膏外用、復方甘草酸苷片治療銀屑病。

序號3、5患兒(均為局灶增生性IgA腎病)，給予環磷酰胺治療，小劑量激素維持治療腎病；對序號3患兒應用消銀顆粒、卡波三醇搽劑外用治療銀屑病，序號5患兒合并高眼壓，使用曲伏前列素滴眼液、布林佐胺噻嗎洛爾滴眼液、酒石酸溴莫尼滴眼液、硝酸毛果蕓香堿滴眼液治療，隨訪中雙眼眼壓恢復正常，該患者銀屑病未復發。

序號2患兒(臨床表現為急性腎炎綜合征)，給予腎炎康復片和銀屑膠囊、樂膚液、鹵米松乳膏、美能片等對癥治療，治療后尿蛋白轉陰、銀屑病減輕。

序號4患兒(銀屑病相關性腎炎)，給予腎炎康復片和銀屑膠囊、外用他卡西醇軟膏、他克莫司軟膏、復方氟米松軟膏、哈西奈德溶液，同時窄波紫外線光照，銀屑病皮疹明顯緩解，尿蛋白轉陰。

序號6(輕度系膜增生性狼瘡性腎炎)，給予羥氯喹、潑尼松片、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、消銀膠囊、卡波三醇搽劑等治療。

經過治療，在3例(序號1、3、5)IgA腎病患兒中，2例(序號3、5)肉眼血尿消失，序號1、3、5尿蛋白均轉陰，序號5眼壓恢復正常，3例患兒銀屑病皮疹癥狀也明顯緩解或消失。序號2、4患兒銀屑病皮疹癥狀緩解，相關腎臟損傷均已緩解，尿蛋白消失。序號6患兒系統性紅斑狼瘡病情未活動，銀屑病皮疹癥狀明顯好轉，尿蛋白在治療中已經減少，還未轉陰，病人在隨訪中。

3討論

3.1銀屑病的病因

銀屑病在成年人群中發病率為2%～3%，約有30%的患者在18歲之前發病[3]，常見受損部位皮膚是頭皮、手肘、手掌、足底、膝蓋、指甲、骶前區域、生殖器等[4]，主要病因有免疫、遺傳和環境等多種因素，尤其是Th1/Th2細胞失衡，Th17、Treg細胞參與炎癥和免疫反應，激活皮膚T細胞和樹突狀細胞，釋放多種細胞因子[如白介素(IL)-7、IL-21、IL-22、IL-23][5]導致角化細胞增生，表現出銀屑病的典型皮膚形態學特征。這些細胞因子與部分銀屑病共病的發生也有關系[4，6]。在遺傳因素方面，流行病學調查顯示銀屑病患者一、二級親屬發病概率高于正常人群，現已發現超過60個銀屑病的易感基因位點[7]。本研究中序號3患兒父親患銀屑病，序號4患兒的祖父和父親均患銀屑病。在環境因素方面，季節、感染、創傷、吸煙、酗酒、肥胖等不良生活方式及精神緊張等會誘發或加重銀屑病。

3.2銀屑病的臨床分型

銀屑病分為尋常型、膿皰型、紅皮病型和關節病型。本研究中6例患兒均為尋常型銀屑病。典型皮損特點時，邊界清楚的皮膚紅斑和表面覆蓋多層干燥的銀白色鱗屑；輕輕刮除表面鱗屑，逐漸露出一層淡紅色發亮的半透明薄膜，稱薄膜現象；再刮除薄膜，則出現小出血點，稱點狀出血現象。白色鱗屑、發亮薄膜和點狀出血是診斷尋常型銀屑病的三聯征。

3.3銀屑病與腎臟疾病

2005年，Singh等通過報道銀屑病患者出現腎小球腎炎的病例，提出了“銀屑病性腎病”一詞。大量的病例報道指出IgA腎病是銀屑病患者中最常見的腎小球疾病。本研究中3例銀屑病患兒均合并IgA腎病，腎臟病理明確，且臨床表現為蛋白尿合并血尿。人類白細胞抗原系統(human leukocyte antigen，HLA)位于6號染色體短臂6p21.1～21.3，是人類基因密度高且復雜的區域。有學者研究表明，IgA腎病與HLA-B1、HLA-DR4、HLA-DR5、HLA-DQ有一定的關系；也有研究發現，銀屑病的發生與HLA-B、HLA-C、HLA-DR、HLA-DQ也有關聯[8-9]。一項隊列研究指出，中重度的銀屑病患者罹患腎小球疾病，尤其是IgA腎病的風險會增加[10]，兩者之間是否有相同的分子遺傳學因素，還需要進行進一步研究。除IgA腎病外，銀屑病合并腎損害病理還包括局灶節段性腎小球硬化、新月體形成、膜性腎病、間質纖維化及較少見的腎淀粉樣變性。1996年Zalla等首次報道了1.1%的狼瘡患者合并銀屑病，其中有45%為系統性紅斑狼瘡，這其中一半以系統性紅斑狼瘡首發，另一半以銀屑病首發。本資料中序號6患兒是系統性紅斑狼瘡/狼瘡性腎炎合并銀屑病，腎病病理類型不嚴重，該患兒系統性紅斑狼瘡病史9個月，銀屑病病史1個月，首發系統性紅斑狼瘡而后發生銀屑病。序號2和序號4患兒均未做腎活檢。序號2患兒臨床表現為急性腎炎綜合征，經一般治療后，尿蛋白消失；序號4患兒做了皮膚活檢確診為銀屑病，起病時合并少量蛋白尿，在排除其他原因引起的腎小球疾病后，臨床診斷銀屑病相關性腎病，經一般治療后，尿蛋白也消失。一項Meta分析提示，引發銀屑病死亡率最高的是肝臟和腎臟疾病。腎小球腎炎、慢性腎臟疾病、終末期腎功能衰竭會加重銀屑病的嚴重程度，還會增加銀屑病死亡的發生風險[11]。

銀屑病容易累及腎臟的原因分析：第一，銀屑病常引起動脈粥樣硬化導致血管內皮細胞慢性損傷，動脈粥樣硬化等心血管危險因素的靶器官是腎臟；第二，免疫系統中的Th17和Th1淋巴細胞參與誘導腎小管上皮細胞、系膜細胞和巨噬細胞，進而損傷腎小球；第三，一些具有腎毒性藥物用于治療銀屑病導致腎損傷的出現[12]；第四，15%～40%的IgA腎病患者在20年內進展為終末期腎病，也會加劇銀屑病患者出現慢性腎功能衰竭。最新的薈萃分析報道，銀屑病患者罹患慢性腎臟疾病和終末期腎臟病比普通人顯著增加[13]。

3.4治療用藥注意事項

目前，維A酸類、甲氨蝶呤、環孢素A是治療銀屑病的一線用藥，生物制劑和光療是二線用藥。在對合并腎損害患兒的治療方面，需要兒腎科醫生和皮膚科醫生共同權衡利弊，盡量做到兼顧。糖皮質激素是IgA腎病、系統性紅斑狼瘡和銀屑病常用的治療藥物，但長期應用糖皮質激素會增加患兒誘發眼壓升高的風險，甚至導致青光眼的問題。主要原因是眼部房水排出通道阻力增加。本資料中序號5患兒在病程中出現高眼壓，迅速減少糖皮質激素的用量，并給予降眼壓治療，同時聯合環磷酰胺治療IgA腎病，減少激素用量，減少尿蛋白總量，控制IgA病情，降低不良反應的發生率。羥氯喹是治療系統性紅斑狼瘡的基礎藥，與糖皮質激素聯用對并發皮疹的系統性紅斑狼瘡有很好的效果。但抗瘧藥會使銀屑病患者病情加重或使對該病易感的患者發病。他克莫司和環孢素A是鈣調磷酸酶抑制劑，具有免疫抑制作用，對IgA腎病的治療有一定的療效[14-15]。它們的抗炎作用，能減少銀屑病產生的炎癥介質IL-8，干擾活性T細胞IL-2 mRNA的產生及T細胞生長因子的蛋白質合成，從而抑制真皮和表皮中性粒細胞及活性T細胞的聚集[16]。鈣調磷酸酶抑制劑對銀屑病共病IgA腎病的治療有積極的意義，同時醫生需要注意鈣調磷酸酶抑制劑對腎小管萎縮、腎間質纖維化、腎毒性的風險，所以用藥期間應注意監測血藥濃度。

生物制劑用于兒童銀屑病治療的安全性和療效還需要更多的臨床研究來證實。針對銀屑病共病腎損害的患兒，臨床醫生需要充分考慮藥物的治療效果及副作用，可酌情減少藥物劑量，根據患兒的病情進行個體化治療。

綜上所述，銀屑病和腎臟疾病之間是相互影響的獨立危險因素[13]，尤其對銀屑病患兒長期合理規律用藥治療和管理方面，需謹慎使用具有腎臟毒性的藥物[17]，遇到腎功能明顯下降的患兒，有些藥物只能禁用。對這類患者適當的篩查和預防干預措施尤為重要，隨訪時需要定期檢測腎功能、尿常規，行尿液微量白蛋白檢測，評估腎臟疾病的風險[4]，以便早發現、早治療。