聚乙二醇干擾素α-2b治療乙型肝炎肝硬化實現臨床治愈1例報告

高曉紅， 成 妮， 曹姣姣

延安大學附屬醫院 感染病科， 陜西 延安 716000

1 病例資料

患者女性，51歲。2009年體檢時檢出“大三陽”(HBsAg、HBeAg、抗-HBc陽性)，余未見異常，未行藥物治療，定期門診復查(具體情況不詳)。2018年4月門診查HBV DNA<10 IU/ml，HBsAg 28.8 IU/ml，HBeAg 0.29 S/CO，HBcAb 8.33 S/CO。腹部CT示：肝硬化，脾大；膽囊及胰腺未見異常。肝纖維化四項未見異常。肝功能： Alb 44.0 g/L，ALT 26 U/L，AST 34 U/L，ALP 104 U/L，總蛋白74.0 g/L，TBil 22.4 μmol/L，DBil 10.3 μmol/L，IBil 12.1 μmol/L。血常規、血脂、血糖、腎功能、甲狀腺功能、自身免疫性肝病系列、心電圖、胸部X線、腹部B超檢查均未見異常。甲、丙、丁、戊型肝炎抗體均為陰性。患者自覺無特殊不適，查體未見陽性體征。既往體健，無外傷、手術史，無輸血及血制品史，無煙酒嗜好。有乙型肝炎家族史，母親與姐姐均因乙型肝炎肝硬化去世。入院診斷為乙型肝炎肝硬化，代償期。

根據《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]，該患者抗病毒治療指征不明顯，但目前已有肝硬化客觀依據，且病毒載量低，HBsAg水平低，患者治療期望值高，欲實現臨床治愈，為防止肝硬化失代償及肝癌的發生，綜上考慮給予抗病毒治療。核苷類藥物為口服給藥，可快速降低血清中HBVDNA載量，有效恢復肝功能，不良反應少而輕微，但因不能徹底清除病毒，所以需長期用藥，但長期用藥耐藥率高，HBsAg轉換率低。IFN與核苷類藥物相比其療程有限，HBsAg和 HBeAg清除率高，療效相對持久，無耐藥變異問題。但需注射給藥，不良反應明顯，且不適用于肝硬化失代償者。該患者有肝硬化家族史，已發展至肝硬化代償期，使用IFN治療，治療風險大，但患者治療期望值高，欲實現短期停藥，與患者及其家屬充分溝通并簽署知情同意書后于2018年4月24日給予PEG-IFNα-2b 180 μg 皮下注射，每周1次。治療期間定期復查，監測肝功能、血常規、乙型肝炎系列定量、HBV DNA、肝纖維化四項、腹部B超、FibroScan值，以及癥狀、體征、藥物不良反應等。各項指標監測情況見表1和圖1。患者治療36周時HBV DNA檢測不到，HBsAg陰轉，HBsAb水平呈上升趨勢，肝功能指標輕度異常(Alb 39.3 g/L，AST 45 U/L)，因出現抗核抗體異常(由陰性轉為弱陽性)，綜合考慮，決定停用IFN，定期復查。停藥后3個月，復查上腹部CT示：肝硬化逆轉，脾大消失，肝功能正常(圖2)。隨訪9個月后， HBV DNA持續檢測不到，HBsAg持續陰性，肝生物化學指標正常，肝硬化逆轉。提示患者獲得了臨床治愈，實現短期停藥。

表1 治療及隨訪期間各項監測指標變化情況

注：“-”表示未測得數據。乙型肝炎系列定量檢測采用ARCHITECT i2000SR全自動免疫定量檢測儀，陰性范圍：HBsAg<0.05 IU/ml；HBsAb<10 mIU/ml；HBeAg<1 S/CO；HBeAb>1 S/CO；HBcAb<1 S/CO； HBV DNA定量檢測采用Abbott m2000 Real-Time全自動高精度核酸檢測儀，陰性范圍：HBV DNA<10 IU/ml。

2 討論

針對慢性乙型肝炎的抗病毒治療能夠抑制HBV DNA復制，降低HBV DNA載量，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，是臨床治療最為關鍵的一環[2]。PEG-IFN是當前慢性乙型肝炎治療的一線藥物之一，推薦療程為至少48周以上，而短療程PEG-IFN治療的應答情況以及應答預測因素報道尚不多見，明確這部分患者的應答情況對于后續治療方案的選擇具有一定價值[3]。本例患者接受PEG-IFNα-2b治療共36周，效果顯著，獲得了臨床治愈，實現短期停藥。cccDNA是HBV復制的源頭，HBsAg定量與cccDNA水平存在較好的相關性[4]，因此HBsAg消失是臨床治療所追求的目標。我國2019年新版指南[5]對于慢性乙型肝炎患者的治療更加積極，結合本例報道筆者提出以下幾點思考：(1)對于晚期肝纖維化和代償期肝硬化患者，PEG-IFNα治療將會獲得顯著的組織學改善，肝組織學應答的患者會獲得更快且更高的HBsAg清除率，從而實現臨床治愈；(2)對于低病毒載量、低表面抗原的慢性乙型肝炎及肝硬化患者，可以考慮IFN治療；(3) 在PEG-IFNα治療過程中，ALT水平上升、HBsAg水平下降與組織學應答相關，本例患者HBsAg水平大幅度下降出現在PEG-IFNα治療的后期。