米拉貝隆治療膀胱過度活動癥的有效性和安全性的Meta分析

謝超帆 劉俊波 張強

摘要：目的? 比較米拉貝隆治療膀胱過度活動癥（OAB）的有效性和安全性，尤其是其對心血管系統的影響。方法? 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Liberary、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP），納入米拉貝隆治療膀胱過度活動癥的隨機對照試驗，根據納入和排除標準選擇文獻并進行偏倚風險評價和數據提取，采用Revman5.3軟件進行Meta 分析。結果? 共檢出335篇文獻，最終納入9個RCT，共14302例OAB患者。Meta分析結果顯示，米拉貝隆治療OAB 的24h平均排尿次數、24h平均尿失禁次數、每晚平均夜尿次數、24h的平均尿急次數與索利那新比較，差異無統計學意義（P>0.05）。但索利那新每次排尿的平均排出量優于米拉貝隆（P=0.02），米拉貝隆發生高血壓、QT間期延長、心律失常、心動過速與安慰劑比較，差異無統計學意義（P>0.05）;米拉貝隆口干發生率低于索利那新，差異有統計學意義（P=0.0002）。結論? 米拉貝隆治療OAB與索利那新療效相當，但口干等不良反應發生率更低，并且不會增加心血管系統相關風險。因此，米拉貝隆具有良好的耐受性，是一種有效和安全的藥物治療方法。

關鍵詞：米拉貝隆;膀胱過度活動癥;心血管風險;Meta分析

Abstract：Objective? This article aims to compare the effectiveness and safety of mirabegron in the treatment of overactive bladder （OAB）， especially its impact on the cardiovascular system.Methods? Computer search PubMed， EMbase， Cochrane Liberary， Chinese Journal Full-text Database （CNKI）， Chinese Biomedical Literature Database （CBM）， Wanfang Database， Vip Database （VIP）， and included a randomized control of mirabegron for the treatment of overactive bladder in the experiment， literatures were selected according to the inclusion and exclusion criteria， and bias risk evaluation and data extraction were performed. Meta analysis was performed using Revman5.3 software.Results? A total of 335 articles were detected， and finally 9 RCTs were included， with a total of 14，302 patients with OAB.Meta analysis showed that the mean number of micturition per 24，the mean number of incontinence episodes per 24h、the mean number of nocturia? per night、and the urgency episodes per 24h were not statistically significant （P>0.05）. However， the volume voided per micturitionsolinacin was superior to mirabegron （P=0.02）.Compared with placebo， the incidence of hypertension， QT prolongation， arrhythmia， tachycardia and placebo in mirabegron were not statistically significant （P> 0.05）; the incidence of dry mouth of mirabegron was lower than solinaxin，the difference was statistically significant（P=0.0002）.Conclusion? Mirabegron is equivalent to solinaxin in the treatment of OAB， but the incidence of adverse reactions such as dry mouth is lower， and it does not increase the cardiovascular system-related risks. Therefore， mirabegron is well tolerated and is an effective and safe drug treatment method.

Key words：Mirabegron;Overactive bladder;Cardiovascular risk;Meta analysis

膀胱過度活動癥（overactive bladder ，OAB）是表現為尿急，伴或不伴急迫性尿失禁，通常兼有尿頻、夜尿癥狀的一類綜合征。OAB在男性和女性人群中發病率相當，在亞洲國家的普通人群中發病率大約為20%，并且隨著年齡的增長而顯著上升[1]。雖然OAB不是一種致命的疾病，但會影響患者的生活質量，增加患者的經濟負擔[2]。OAB的確切發病機制尚不清楚，可能是神經源性、肌源性或未知因素的聯合作用引起膀胱平滑肌過度活動，導致排尿過程中的膀胱功能障礙[3]。抗毒蕈堿類藥物一直是OAB患者的一線治療藥物，然而患者常常因為抗毒蕈堿類藥物的口干、便秘等副作用以及療效欠佳等原因而停藥。米拉貝隆（又稱YM178）是第一個獲準用于OAB的β3腎上腺素受體激動劑[4]。與抗毒蕈堿類藥物不同的是在排尿周期的儲尿期，米拉貝隆介導膀胱逼尿肌的松弛，從而增加了膀胱容量，同時不影響排尿期膀胱的收縮功能[5]。但因β3腎上腺素受體在心血管系統中表達，使用β3腎上腺素受體激動劑治療OAB可能會對心血管產生影響。故本研究目的在于利用Meta分析的方法，與索利那新比較，評價米拉貝隆治療OAB的有效性和安全性。與安慰劑比較，評價米拉貝隆治療OAB的心血管安全性，以期為該病的藥物治療提供理論參考。

1資料與方法

本 Meta 分析涉及的方法學均依據 PRISMA（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses）[6]完成。

1.1 納入與排除標準? 納入標準：①研究類型：Ⅱ～Ⅳ期隨機對照試驗（RCT）;②研究對象：明確診斷的OAB患者;③干預措施：試驗組為米拉貝隆50 mg組，對照組為安慰劑組或索利那新5 mg組;④結局指標：○a有效性指標：24 h 平均排尿次數、24h平均尿失禁次數、每次排尿的平均排出量、24h的平均尿急次數、每晚平均夜尿次數;○b安全性指標：高血壓、QT間期延長、心律失常、心動過速、常見的治療中出現的不良事件（TEAE）、口干、便秘。排除標準：①非中、英文文獻;②重復發表的文獻;③數據缺失或無法使用，聯系原作者也未能獲得者。

1.2文獻檢索? 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Liberary、CNKI、CBM及萬方數據庫，各數據庫檢索年限均自建庫至2019年1月。中文檢索詞包括：膀胱過度活動癥、米拉貝隆;英文檢索詞包括：OAB、overactive bladder、mirabegron。

1.3文獻篩選及資料提取? 由2名研究者獨立根據已預定的納入和排除標準篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧則通過討論或邀請第3位研究者協助解決分歧，若數據不完整或缺失，盡可能通過電話或電子郵件方式與文獻原作者聯系并獲取相關信息予以補充。按事先制定的資料提取表提取資料。

1.4質量和偏倚風險評價? 2名研究者參照Cochrane 協作網系統評價手冊，使用軟件 Revman 5.3針對RCT的偏倚風險評估工具評估納入研究的質量和偏倚風險。評估過程中若2位研究者意見不一致可通過討論或邀請第3位研究者協助解決分歧，評估結果用低偏倚風險、高偏倚風險、偏倚風險不確定呈現。

1.5統計學分析? 使用Revman 5.3軟件進行統計分析。對于連續性資料，采用均數差（MD）及其95%CI表示;對于二分類資料，采用比值比（OR）及其95% CI表示。納入研究結果間的異質性采用卡方檢驗進行分析（檢驗標準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小，若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta分析，并謹慎解釋結果。

2結果

2.1文獻檢索結果? 初步檢索獲得文獻共335篇，去除重復文獻后得文獻123篇。通過閱讀標題及摘要，排除不符合納入標準的文獻后余12篇，閱讀全文后3篇因數據不全或統計指標不一致被排除，最終納入9個RCT[7-15]，共14302例OAB患者。

2.2納入研究的基線特征與質量評價? 納入研究基線特征見表1。在納入的9篇隨機對照試驗中，4項研究[8，9，13，14]未描述采用何種隨機分組的方法及是否分配隱藏，故只能評估為偏倚風險不確定，其余各項評估為低風險。剩余5項研究[7，10-12，15]各項評估均為低風險。

2.3 Meta分析結果

2.3.1米拉貝隆與索利那新的有效性比較? 共4項RCT[7-10]納入米拉貝隆對比索利那新有效性的評估，并進行了24 h平均排尿次數、24 h平均尿失禁次數的比較;3項RCT[7，9，10]進行了每次排尿的平均排出量、24 h的平均尿急次數的比較，2項RCT[7，8]進行了每晚平均夜尿次數的比較。米拉貝隆50 mg組與索利那新5 mg組有效性比較的森林圖見圖2，采用固定效應模型Meta分析結果顯示：米拉貝隆組與索利那新組在24h平均排尿次數[MD=0.05;95%CI=（-0.10，0.21）;P=0.51]，24h平均尿失禁次數[MD=0.13;95%CI=（-0.03，0.30）;P=0.11]，24h平均尿急次數[MD=-0.21;95%CI=（-0.81，0.39）;P=0.49]，每晚平均夜尿次數[MD=-0.02;95%CI=（-0.11，0.07）;P=0.69]4項指標的評估中比較，差異無明顯統計學意義，但每次排尿的平均排出量比較[MD=-5.91;95%CI=（-11.02，-0.79）;P=0.02]提示索利那新組較米拉貝隆組每次的平均排尿量更大。在24 h平均尿急次數中各研究呈現出較高異質性（I2=74%），剔除1項研究后各研究間異質性仍無法消除，選擇隨機效應模型進行分析，余指標研究間呈現出較低異質性（I2≤50%）。

2.3.2米拉貝隆與索利那新的安全性比較? 共4項RCT[7-10]納入米拉貝隆對比索利那新安全性的評估，并進行了常見的治療中出現的不良事件（TEAE）、口干、便秘的比較，3項RCT[7，8，10]進行了高血壓、QT間期延長、心動過速的比較。2項RCT[8，10]進行了心律失常的比較。米拉貝隆50 mg組與索利那新5 mg組比較采用固定效應模型Meta分析結果顯示：除在口干[OR=0.54;95%CI=（0.39，0.74）;P=0.0002]的評估中，米拉貝隆組明顯優于索利那新組外，兩組間高血壓[OR=0.95;95%CI=（0.56，1.62）;P=0.85]、QT間期延長[OR=6.01;95%CI=（0.72，50.00）;P=0.10]、心律失常[OR=1.62;95%CI=（0.81，3.25];P=0.17）、心動過速[OR=0.96;95%CI=（0.37，2.46）;P=0.93]、TEAE[OR=0.97;95%CI=（0.85，1.12）];P=0.69]、便秘[OR=1.03;95%CI=（0.65，1.61）;P=0.91]比較，差異無統計學意義，在7項指標的比較中各項研究均呈現出較低異質性（I2≤50%）。

2.3.3米拉貝隆與安慰劑的心血管安全性比較? 共6項RCT[7，11-15]納入米拉貝隆對比安慰劑心血管安全性的評估，5項RCT[7，11-14]進行了高血壓的比較，3項RCT[7，12，15]進行了QT間期延長的比較，3項RCT[12，14，15]進行了心律失常的比較，2項RCT[7，14]進行了心動過速的比較。米拉貝隆50 mg組與索利那新5 mg組比較采用固定效應模型Meta分析結果顯示：所有指標均提示米拉貝隆組與安慰劑組在心血管安全性方面的比較，差異無統計學意義{高血壓[OR=1.03;95%CI=（0.79，1.35）;P=0.81]、QT間期延長[OR=0.40;95%CI=（0.06，2.78）;P=0.36]、心律失常[OR=0.87;95%CI=（0.45，1.68）;P=0.68]、心動過速[OR=2.41;95%CI=（0.35，16.55）;P=0.37]}，在4項指標的比較中各項研究均呈現出較低異質性（I2≤50%）。

3討論

OAB患病率隨著年齡的增長而增加，許多患者合并有高血壓、糖尿病和心力衰竭等多種心血管疾病[16]。因此，OAB藥物治療的心血管安全性非常重要。本研究對米拉貝隆的有效性和安全性進行了Meta分析，尤其是其對心血管系統的影響，以期為關于藥物使用的部分爭議問題提供參考。王梓陽等[17]的Meta分析表明米拉貝隆與托特羅定對比治療OAB在療效上沒有明顯的統計學差異，但托特羅定較米拉貝隆口干的發生率更高。Sebastianelli A等[18]的Meta分析將米拉貝隆50 mg組、米拉貝隆100 mg組、托特羅定4 mg組分別進行了兩兩比較，結果顯示三組治療OAB的療效均相當，但托特羅定4 mg組TEAEs發生率較米拉貝隆組高。Xu Y等[19]將米拉貝隆與索利那新聯合治療與索利那新單藥治療OAB進行比較，結果顯示聯合治療較索利那新單藥治療療效更好，且不會增加副作用的風險。但上述研究在安全性方面，均著重將米拉貝隆與抗毒蕈堿類藥物如口干、便秘等主要副作用進行比較，而缺少米拉貝隆對心血管系統的潛在風險，本研究增加了對心血管安全性相關指標如QT間期延長、心律失常、心動過速等的比較。另外，托特羅定與索利那新作為抗毒蕈堿類藥物的代表藥物，但米拉貝隆與索利那新對比治療OAB的研究還很少，因此本研究檢索了在線數據庫，納入4篇RCT，進行了米拉貝隆與索利那新治療OAB有效性和安全性的評估，結果顯示索利那新與米拉貝隆療效相當，在安全性方面，米拉貝隆與索利那新在心血管安全性上沒有明顯差異，但索利那新較米拉貝隆口干的發生率更高。值得注意的是口干癥狀是決定抗毒蕈堿類藥物持久性的一個重要因素，該癥狀在安慰劑和米拉貝隆組是相似的。

本研究結果還顯示，米拉貝隆和索利那新在24h平均尿急次數的比較中存在著高度異質性（I2=74%）。衡量排尿的緊急程度具有主觀性，多種量表如患者的緊急程度量表、膀胱過度活動癥狀評分問卷被用于緊急程度鑒定，由于不同的測量方法和不同患者的特點，因此可能存在高異質性。

本研究也存在一些局限性：①納入研究的數量并不多，米拉貝隆的長期安全性和有效性不能夠從文中推斷出來;②所有文獻均為國外RCT，原因為我國目前尚缺乏米拉貝隆治療OAB的隨機對照試驗，這也提示我國急需增加對此類研究的試驗，以期獲取更多的臨床證據;③部分研究未描述隨機分配和隱藏的具體方法，可能造成選擇性偏倚;④某些缺乏數據和統計指標不一致的研究被排除在外，以上這些因素都可能會導致偏倚。為了進一步了解米拉貝隆治療OAB的有效性和安全性，今后還需要進行大量精心設計的研究，去探討這些藥物的作用及其長期的臨床療效。

綜上所述，米拉貝隆治療OAB安全有效，與索利那新療效相當，同時口干等不良反應發生率更低，并且不會增加心血管系統相關風險。因此，米拉貝隆具有良好的耐受性，是一種有效和安全的藥物治療方法。

參考文獻：

[1]Chuang YC，Liu SP，Lee KS，et al.Prevalence of overactive bladder in China， Taiwan and South Korea：results from across-sectional，population-based study[J].Low Urin Tract Symptoms，2019，11（1）：48-55.

[2]Milsom I，Coyne KS，Nicholson S，et al.Global prevalence and economic burden of urgency urinary incontinence：a systematic review[J].Eur Urol，2014，65（1）：79-95.

[3]Symonds T.A review of condition-specific in struments to assess the impact of urinary incontinence on health-related quality of life[J].Eur Urol，2003，43（3）：219-225.

[4]Sanford M.Mirabegron：a review of its use in patients with overactive bladder syndrome[J].Drugs，2013，73（11）：1213-1225.

[5]Andersson KE.Prospective pharmacologic therapies for the overactive bladder[J].Ther Adv Urol，2009，1（2）：71-83.

[6]Moher D，Shamseer L，Clarke M，et al.Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols（PRISMA-P）2015 statement[J].Syst Rev，2015，4（1）：1.

[7]Abrams P，Kelleher C，Staskin D，et al.Combination treatment with mirabegron and solifenacin in patients with overactive bladder：efficacy and safety results from a randomised，double blind，dose-ranging，phase 2 study（Symphony）[J].Eur Urol，2015，67（3）：577-588.

[8]Batista JE，Kolbl H，Herschorn S，et al.The efficacy and safety of mirabegron compared with solifenacin in overactive bladder patients dissatisfied with previous antimuscarinic treatment due to lack of efficacy：results of a noninferiority，randomized， phase Ⅲb trial[J].Ther Adv Urol，2015，7（4）：167-179.

[9]Herschorn S，Chapple CR，Abrams P，et al.Efficacy and safety of combinations of mirabegron and solifenacin compared with monotherapy and placebo in patients with overactive bladder（SYNERGY study）[J].BJU Int，2017，120（4）：562-575.

[10]Gratzke C，van Maanen R，Chapple C，et al.Long-term safety and efficacy of mirabegron and solifenacin in combination compared with monotherapy in patients with overactive bladder：a randomised， multicentre phase 3 study（SYNERGY Ⅱ）[J].Eur Urol，2018，74（4）：501-509.

[11]Nitti VW，Auerbach S，Martin N，et al.Results of a randomized? phase Ⅲ trial of mirabegron in patients with overactive bladder[J].J Urol，2013，189（4）：1388-1395.

[12]Khullar V，Amarenco G，Angulo JC，et al.Efficacy and tolerability of mirabegron，a beta（3）-adrenoceptor agonist，in patients with overactive bladder：results from a randomised European-Australian phase 3 trial[J].Eur Urol，2013，63（2）：283-295.

[13]Herschorn S，Barkin J，Castro-Diaz D，et al.A phase Ⅲ，randomized，double-blind，parallelgroup， placebo-controlled，multicentre study to assess the efficacy and safety of the β3 adrenoceptor agonist，mirabegron， in patients with symptoms of overactive bladder[J].Urology，2013，82（2）：313-320.

[14]Yamaguchi O，Marui E，Kakizaki H，et al.Phase Ⅲ，randomised，doubleblind，placebo-controlled study of the beta3-adrenoceptor agonist mirabegron，50 mg once daily， in Japanese patients with overactive bladder[J].BJU Int，2014，113（6）：951-960.

[15]Kuo HC，Lee KS，Na Y，et al.Results of a randomized，double-blind， parallel-group，placebo-and active-controlled，multicenter study of mirabegron，a beta3-adrenoceptor agonist，in patients with overactive bladder in Asia[J].Neurourol Urodyn，2015，34（7）：685-692.

[16]Rosa GM，Ferrero S，Nitti VW，et al.Cardiovascular Safety of 3-adrenoceptor Agonists for theTreatment of Patients with Overactive Bladder Syndrome[J].European Urology，2016，69（2）：311-323.

[17]王梓陽，姜成龍，廖鵬騰，等.米拉貝隆與托特羅定治療膀胱過度活動癥的Meta分析[J].現代泌尿外科雜志，2019，24（2）：122-127

[18]Sebastianelli A，Russo GI，Kaplan SA，et al.Systematic review and meta-analysis on the efficacy and tolerability of mirabegron for the treatment of storage lower urinary tract symptoms/overactive bladder：Comparison with placebo and tolterodine[J].Int J Urol，2018，25（3）：196-205.

[19]Xu Y，Liu R，Liu C，et al.Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Mirabegron Add-On Therapy to Solifenacin for Overactive Bladder[J].International Neurourology Journal，2017，21（3）：212-219.

編輯/肖婷婷