胃癌三線阿帕替尼不同起始劑量和預后相關指標的臨床研究

（大連市第三人民醫院腫瘤內科，遼寧 大連 116033）

胃癌是常見惡性腫瘤，致死率位居第三位[1]。手術是胃癌的根治方法，但大部分患者確診時已失去手術機會。晚期胃癌化療的5年生存率不足10%，中位總生存時間12個月左右，并且在三線及以上的治療仍缺乏有效的方案[2-4]。甲磺酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制藥，主要通過高度選擇性地抑制血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內皮生長因子（VEGF）與其受體結合后的信號轉導通路，從而強效抑制腫瘤血管生成，發揮抗腫瘤作用[5]。用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線及三線以上治療。在臨床中我們發現850 mg日1次的標準劑量常使患者因不良反應重而中斷治療，針對晚期胃癌患者尤其是經歷過一、二線治療的患者一般體力狀態較差，通常臨床中耐受的起始劑量為250 mg或500 mg。本文旨在探索阿帕替尼降低起始劑量強度對療效的影響以及不良反應的監測，并通過血清VEGFR-2的濃度變化與PFS的關系找到可能的療效預測指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料：研究對象為2018年3月至2019年1月就診于大連市三院腫瘤內科的晚期胃癌患者，共40例患者，其中男性23例，女性17例，年齡38～65歲，中位年齡53歲。病理類型：中分化腺癌9例，低分化腺癌24例，印戒細胞癌6例，黏液腺癌1例。治療前均行血常規、生化系列、血清VEGFR-2、尿常規、心電圖及增強CT等檢查。所有患者均滿足均經病理證實的晚期胃癌患者，既往接受二線化療失敗，且未接受過VEGFR-TKI治療，有可測量病灶，ECOG 0～3分，基礎血壓正常或經降壓藥控制收縮壓≤140 mm Hg、舒張壓≤90 mm Hg。

1.2 治療方法：入組40例患者隨機分配至阿帕替尼250 mg劑量組和阿帕替尼500 mg劑量組中。阿帕替尼250 mg劑量組予阿帕替尼250 mg日1次口服，阿帕替尼500 mg劑量組予阿帕替尼500 mg日1次口服，4周后復查增強CT進行療效評價，所有患者持續治療直至疾病進展或出現不能耐受的嚴重不良反應。在應用阿帕替尼前抽取患者的外周血，留取尿液，檢測外周血白細胞計數，粒細胞計數，血小板計數，生化系列、血漿VEGFR-2以及尿蛋白。口服阿帕替尼過程中，定期監測血壓，血常規，肝腎功及尿常規。若出現1～2級不良反應可不減量僅對癥治療，出現3～4級不良反應時，應停藥至不良反應降到1級以下后開始減量服藥。

1.3 不良反應評價：本研究中患者出現的不良反應依據2009年美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）常見不良反應事件評價標準4.0版分為Ⅰ～Ⅳ度。

表1 阿帕替尼250 mg組與500 mg組近期療效的比較[n（%）]

表2 阿帕替尼250 mg組與500 mg組不良反應一覽表[n（%）]

1.4 療效評價：患者用藥4周后進行影像學及不良反應的評價。根據實體瘤的療效評價標準（RECIST)，療效評價分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）、治療有效（CR+PR）、疾病控制（CR+PR+SD）。觀察患者不良反應發生率，按照WHO標準進行評價。

1.5 統計學分析：采用SPSS 21.0統計學軟件進行統計學分析，組間基線特征、不良反應的比較、療效的比較采用卡方（χ2）檢驗和Fisher確切概率法檢驗。用Kaplan-Meier生存分析擬合PFS曲線，比較PFS的差異。P＜0.05視為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 阿帕替尼250 mg組和阿帕替尼500 mg組兩組近期療效的比較：在這40例患者中，阿帕替尼250 mg組20例，阿帕替尼500 mg組20例。阿帕替尼250 mg組疾病控制率（CR+PR+SD）10例（50.00%），阿帕替尼500 mg組疾病控制（CR+PR+SD）12例（60.00%）。兩組疾病控制率無明顯差異，P＞0.05。兩組療效比較見表1。

2.2 阿帕替尼250 mg組和阿帕替尼500 mg組不良反應的比較：阿帕替尼常見的不良反應見表2，阿帕替尼的不良反應主要體現在乏力，血液學毒性，蛋白尿和高血壓，但大多數均為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ或Ⅳ不良反應發生率較低。其中阿帕替尼250 mg組不良反應發生率較阿帕替尼500 mg組發生率低，P＜0.05。

2.3 血清VEGFR-2濃度變化與PFS的相關性：以用藥前血清 VEGFR-2濃度為基線，服藥4周后檢測患者血清 VEGFR-2濃度，參考文獻設定△VEGFR-2＞+20%為疾病進展（PD），+20%＜△VEGFR-2＜-20%為疾病穩定（SD），△VEGFR-2＜-20%為疾病緩解（PR）。4周后血清VEGFR-2濃度降低20%的患者PFS要比未降低或增長的患者PFS明顯延長，PR、SD、PD患者PFS分別為6.58、4.35、3.26個月。P＜0.05。結果表明血清VEGFR-2濃度變化提示患者PFS預后，VEGFR-2濃度降低幅度越大，預后越好。見圖1。

3 討 論

胃癌是全球常見的惡性腫瘤，其病死率在各種癌癥中排第3位，僅次于肺癌和肝癌。由于早期癥狀不典型，近70%的胃癌患者在確診時已是晚期，從而失去手術的機會，盡管已有多種化療藥物如氟尿嘧啶、鉑類、紫杉醇、伊立替康等單藥或聯合治療用于胃癌標準一線或二線治療，但預后仍不容樂觀。應用目前化療方法治療晚期胃癌5年生存率不足10%，中位總生存時間12個月左右，并且在三線及以上的治療仍缺乏有效的方案，針對二線治療失敗后的患者迫切需要安全有效的治療來改善其生活質量和延長帶瘤生存時間。

圖1 血清VEGFR-2濃度變化與PFS的相關性

腫瘤血管不受控制及不規則的生成使腫瘤快速生長，同時也增加了轉移的風險。血管內皮生長因子（VEGF）在血管生成過程中起到了重要的作用，而血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR-2）是VEGF-酪氨酸激酶發揮活性的關鍵調控點。VEGFR家族蛋白包括VEGFR-1、VEGFR-2和 VEGFR-3。在這些受體中，VEGFR-2與實體腫瘤瘤中的血管病態生成具有重要的關聯[6]。腫瘤在發生、發展以及轉移的過程中都離不開新生血管的生成，因此抗血管生成治療已成為腫瘤治療的關鍵。阿帕替尼是一種具有高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性的小分子抗血管生成藥物。阿帕替尼與VEGFR-2結合后，阻斷了VEGF與VEGFR-2相結合引起的VEGFR-2的自動磷酸化[7]，從而可以抑制隨后的相關信號轉導，達到抑制血管生成的目的，發揮強大的抗腫瘤作用。

在阿帕替尼治療晚期胃癌III期注冊臨床研究中，推薦的起始劑量是最大耐受劑量850 mg每日1次口服，3～4級不良反應發生率約為60%。在我們的臨床實踐中發現，850 mg每日一次的劑量常會在服藥1～2周之內引起一系列不良反應，包括厭食，惡心，嘔吐，黏膜炎，皮疹，腹瀉，手足綜合征，高血壓和出血等，導致很多患者難以耐受，從而減量甚至停藥，嚴重影響治療的連續性，進而影響療效；阿帕替尼Ⅲ期臨床研究結果提示阿帕替尼可以為晚期胃癌患者帶來生存獲益，該研究中阿帕替尼組疾病控制率為42.05%，阿帕替尼中位PFS為2.60個月，本文結果顯示阿帕替尼250 mg劑量組和500 mg劑量組疾病控制率分別是50.00%，60.00%，與既往研究結果基本相符。兩組在近期療效上無明顯差異，所以針對晚期胃癌三線患者阿帕替尼可考慮250 mg日1次口服直至病情進展。本文分析了250 mg和500 mg兩種起始劑量強度的藥物不良反應，本研究中阿帕替尼組的主要不良反應體現在乏力，胃腸道反應，高血壓和蛋白尿，且主要發生Ⅰ～Ⅱ度不良反應，Ⅲ～Ⅳ度不良反應少見，未出現因不良反應停藥的患者，阿帕替尼250 mg組較500 mg組不良反應發生率低，患者耐受良好，也提高了患者的依從性。一個精確的生物學標志物對預測靶向藥物的臨床療效具有重要意義。Fan M等報道了乳腺癌患者腫瘤組織高表達VEGFR-2預示著阿帕替尼治療具有良好療效[8]。在軟組織肉瘤中也有多個報道中也均提到VEGFR-2高表達預示著阿帕替尼良好的抗腫瘤療效[9-10]。

本研究中血清VEGFR-2濃度降低幅度越大，則PFS明顯延長。或許VEGFR-2可成為預測阿帕替尼治療胃癌療效的生物學標志物。當然是否還存在更準確的預測阿帕替尼療效的生物學標志物，這些都有待于我們在臨床應用中進一步探索。