水通道蛋白家族在神經(jīng)系統(tǒng)中的研究進(jìn)展

王笑竹，李 浩，芮錢云綜述，薛 群，2，3審校

水通道蛋白(Aquaporin，AQP)是一跨膜蛋白家族，主要調(diào)節(jié)體內(nèi)水的轉(zhuǎn)運(yùn)，在神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)中均有表達(dá)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)9種水通道蛋白，即AQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP6、AQP7、AQP8、AQP9、AQP11，近年來，經(jīng)研究認(rèn)為AQP家族與多種神經(jīng)系統(tǒng)生理病理過程和疾病機(jī)制有密切關(guān)系，其表達(dá)及含量的變化可影響某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展。其中，AQP1、AQP4、AQP9的研究相對較多。通過深入研究AQP家族在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的變化，有助于闡明相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷和治療提供新的思路和方法。

1 水通道蛋白家族(AQPs)

水通道蛋白家族又名水孔蛋白，是一類具有水通透性的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，所有AQP具有相似的基本結(jié)構(gòu)，由兩個(gè)串聯(lián)域組成，每個(gè)串聯(lián)域包含三個(gè)跨膜a螺旋束和一個(gè)具有高度保守的天冬酰胺、脯氨酸、丙氨酸(NPA)基序的疏水環(huán)。自1988年Agre等[1]在紅細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)第一個(gè)AQP(AQP1)，迄今為止，已發(fā)現(xiàn)13種AQPs亞型(AQP0-12)[2]，它們廣泛分布于生物體內(nèi)。分布于腦組織的AQPs共有9種，介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞外液、腦脊液、血液四個(gè)不同的水腔之間的水流動(dòng)，這9種蛋白按照其功能分類，可分為水通道蛋白亞家族，包括：AQP1、AQP4、AQP5、AQP6、AQP8；水-甘油通道蛋白亞家族：AQP3、AQP7和AQP9；超水通道蛋白亞家族：AQP11。此外，AQP1、AQP2和AQP4在周圍神經(jīng)系統(tǒng)(peripheral nervous system，PNS)中也有表達(dá)。

將表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的9種水通道蛋白按照其氨基酸序列利用Mega3.0分析排列成進(jìn)化樹的形式(見圖1)，可以觀察到水通道蛋白家族的進(jìn)化順序及親緣關(guān)系，其中AQP1、AQP4、AQP5、AQP6、AQP8的關(guān)系較接近，AQP3、AQP7和AQP9接近，AQP11獨(dú)立于其他蛋白之外，這也與其功能即水通道、水-甘油通道和超水通道相吻合，證明了AQPs家族結(jié)構(gòu)序列與功能結(jié)構(gòu)的一致性。AQPs在腦水腫、腫瘤血管生成、自身免疫性疾病、膠質(zhì)瘢痕形成和神經(jīng)興奮等眾多方面發(fā)揮著作用(見表1)。本文按照AQPs的功能分類對其進(jìn)行分別介紹。

圖1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的9種水通道蛋白進(jìn)化樹

1.1AQP1和AQP4

AQP1是一種高度保守的膜結(jié)合蛋白，基因定位于人染色體7p14，AQP1與大部分AQPs結(jié)構(gòu)類似，以四聚體形式穿過細(xì)胞膜，每個(gè)單體有獨(dú)自的水孔，二級結(jié)構(gòu)為6個(gè)跨膜的單肽鏈和2個(gè)嵌入膜的短孔肽鏈串聯(lián)序列[3]。AQP4有典型的AQPs折疊構(gòu)型，不同的是其羧基端有特殊的短310肽鏈，ar/R區(qū)域有額外的球形密度區(qū)域。人類和小鼠AQP4有兩個(gè)亞型與水轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，即M1和M23，它們形成的正交排列陣列(orthogonally arranged particles，OAPs)在水轉(zhuǎn)運(yùn)過程中具有重要作用[4]。AQP4在毛細(xì)血管、蛛網(wǎng)膜和軟腦膜直接接觸的星形膠質(zhì)細(xì)胞及其終足上表達(dá)最為豐富，稱之為極性分布，這也是AQP4在中樞分布最為顯著的特點(diǎn)。

1.1.1 AQP1、AQP4與腦水腫 腦水腫是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦卒中、腦腫瘤、外傷性腦損傷、顱內(nèi)感染等)常見的病理表現(xiàn)[5]，對腦疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后起關(guān)鍵作用。腦水腫表現(xiàn)為腦組織含水量過多引起的腦體積增大、重量增加，通常包括血管源性水腫、細(xì)胞毒性水腫和腦積水。

Smith等[6]發(fā)現(xiàn)在脈絡(luò)膜叢彌漫性絨毛增生引起的非阻塞性腦積水的患者中，脈絡(luò)膜叢上皮細(xì)胞AQP1的免疫反應(yīng)性較正常對照組明顯減弱。術(shù)后，患者的腦脊液分泌過剩得到緩解，然而，與正常脈絡(luò)膜叢相比，AQP1的表達(dá)還是明顯減少。Akdemir等[7]利用免疫組化技術(shù)檢測腦梗死后水腫大鼠模型的AQP1表達(dá)，發(fā)現(xiàn)表達(dá)于腦室脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞的 AQP1在24 h內(nèi)減少，而在 48h后開始增加，說明AQP1在腦水腫的初期及進(jìn)展中起作用，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

AQP4在腦水腫中的作用已經(jīng)通過使用AQP4敲除模型得到了廣泛的建立。在人體許多引起腦水腫的疾病的水腫區(qū)域 AQP4表達(dá)上調(diào)，并且隨著腦水腫的程度增加，提示AQP4的表達(dá)變化可能與水腫形成有關(guān)。AQP4缺失導(dǎo)致成年小鼠腦和脊髓基線水含量略有增加[8，9]這進(jìn)一步支持AQP4可促進(jìn)腦實(shí)質(zhì)向腦血管，腦室的水流出。然而，也有證據(jù)表明AQP4負(fù)責(zé)快速水進(jìn)入大腦。與水中毒，局灶性腦缺血或受控皮質(zhì)沖擊腦損傷后的野生型小鼠相比，AQP4缺失小鼠的腦腫脹減少，存活率提高。這些研究共同表明，AQP4是一種雙向水通道，可促進(jìn)水進(jìn)出大腦。張衍等[10]研究發(fā)現(xiàn)大鼠腦出血后AQP4表達(dá)增多，依達(dá)拉奉通過抑制AQP4的表達(dá)減輕腦水腫。這些實(shí)驗(yàn)均提示了不同藥物通過對腦水腫模型中AQP4的下調(diào)作用改善了腦水腫，這些也為臨床治療腦水腫患者提供了新思路。

表1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中AQPs的染色體定位、分布、功能及相關(guān)疾病

注：染色體定位及分子量相關(guān)信息來源于www. expasy. ch

1.1.2 AQP1、AQP4與腦部腫瘤 近年來研究表明AQPs和癌癥之間出現(xiàn)了驚人的聯(lián)系：AQPs在腫瘤水腫、腫瘤細(xì)胞遷移、腫瘤增殖和血管生成等腫瘤相關(guān)過程中發(fā)揮重要作用。然而，機(jī)制仍不清楚。膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。在腦腫瘤中，AQP1表達(dá)隨著惡性程度的增加而增加，并與腫瘤血管的發(fā)生相關(guān)[11]。AQP1的沉默抑制了多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的遷移和侵襲，血管的體外、體內(nèi)發(fā)育，沉默AQP1可以抑制腫瘤的發(fā)生并降低相關(guān)侵襲性蛋白的表達(dá)，例如αvβ3整合素、基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9等[12]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，許多研究者認(rèn)為AQP1抑制劑可以作為治療這些腦疾病的潛在藥物。

AQP4在星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中上調(diào)。AQP4在細(xì)胞遷移和細(xì)胞-細(xì)胞粘附中的作用表明其參與促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞遷移，膠質(zhì)瘤侵襲和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡[13]。有趣的是，目前對于AQP4在惡性膠質(zhì)瘤中的作用研究存在差異。Ding等使用藥物抑制劑和小干擾RNA，證明了敲除AQP4可影響到膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的遷移[13]。作者還證實(shí)AQP4參與控制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的侵襲和遷移，這可能是對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞浸潤的潛在治療靶點(diǎn)。此前，McCoy等[14]發(fā)現(xiàn)，通過穩(wěn)定地將AQP1或AQP4重新引入膠質(zhì)瘤細(xì)胞系，實(shí)際上可以降低細(xì)胞的遷移能力，這與Ding等的研究結(jié)果不一致。這已被證明是通過增加細(xì)胞粘附性，而非通過增加細(xì)胞遷移和侵襲而造成的。McCoy研究小組的另一項(xiàng)研究表明，表達(dá)AQP4的膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲能力明顯低于表達(dá)AQP1的膠質(zhì)瘤細(xì)胞。但目前證據(jù)仍表明AQP4是神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子。

1.1.3 AQP1、AQP4與變性疾病 阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是Aβ斑塊沉積，神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)元和突觸丟失[15]。已有充分報(bào)道AQP1在阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)等神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用。在AD病例中，在富含Aβ的區(qū)域中通常不會(huì)觀察到AQP1陽性星形膠質(zhì)細(xì)胞，并且AQP1和Aβ42水平之間存在顯著的負(fù)相關(guān)[16]。其機(jī)制可能是通過滲透發(fā)動(dòng)模型中AQPs的水滲透介導(dǎo)的細(xì)胞遷移誘導(dǎo)，或者是水進(jìn)入細(xì)胞導(dǎo)致其板狀偽足的擴(kuò)張。在AD患者和幾種AD模型的腦組織中[17]，發(fā)現(xiàn)了活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞并伴有AQP4極化改變，表明其參與AD病理學(xué)。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道，APP / PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠中的AQP4基因缺失損害了腦實(shí)質(zhì)的外源性Aβ清除，并加劇了與Aβ斑塊沉積和突觸蛋白丟失相關(guān)的空間學(xué)習(xí)減退和記憶缺陷[18]。這一發(fā)現(xiàn)為AQP4在AD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用提供了直接證據(jù)。目前累積的直接和間接證據(jù)表明，AQP4通過各種機(jī)制影響AD的發(fā)病和進(jìn)展，如Aβ清除，谷氨酸轉(zhuǎn)導(dǎo)，突觸可塑性，Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，神經(jīng)炎癥和神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌。

PD是一種臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)異常的中老年人群中常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，目前大部分PD病因不明，多巴胺能神經(jīng)元選擇性丟失的機(jī)制也不清楚。Hoshi等研究表明AQP1和AQP4的表達(dá)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞群可以改變PD患者新皮質(zhì)中的α-syn沉積[19]。近年來多項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，星型細(xì)胞的AQP4參與PD的發(fā)生過程，且多巴胺能神經(jīng)元對毒素的敏感性取決于AQP4表達(dá)水平。Ofori等[20]進(jìn)一步利用核磁共振彌散成像技術(shù)測定人腦黑質(zhì)中自由水含量，發(fā)現(xiàn)PD患者黑質(zhì)中有大量的自由水蓄積，其含量遠(yuǎn)大于正常對照組。且用于輕度認(rèn)知功能障礙評定的MoCA 量表評分與黑質(zhì)致密部自由水含量成正相關(guān)[21]。說明AQP4參與PD的病理生理過程。但是 AQP4的表達(dá)與PD形成及進(jìn)展過程的具體關(guān)系需要進(jìn)一步的研究。

1.1.4 AQP-4與視神經(jīng)脊髓炎(Neuromyelitis optica，NMO) NMO是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性炎性疾病，多影響到脊髓和視神經(jīng)。它通常被誤診為多發(fā)性硬化癥，但最佳治療方法不同。Wingerchuk等[22]發(fā)現(xiàn) AQP4抗體為NMO的特征性抗體(AQP4-Ab)，這對NMO的早期診斷、鑒別及發(fā)病機(jī)制具有重大意義。目前被證實(shí)90%的NMO患者血清中均可檢測到該抗體，AQP4-Ab作為NMO明確的致病性抗體，主要分布于微血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足、神經(jīng)膠質(zhì)界膜、腦室系統(tǒng)的室管膜、腦表面的軟腦膜等處，外周血中的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的AQP-Ab透過血腦屏障與特異性AQP-4結(jié)合，從而導(dǎo)致其缺乏，使得血管-神經(jīng)單位喪失一定的完整性，血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突水腫，血腦屏障呈高通透性，釋放炎性介質(zhì)，繼而引起NMO病灶處水腫的發(fā)生。此外，AQP4-Ab能夠通過激活抗體依賴及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞聚集發(fā)揮毒性作用，進(jìn)一步破壞血腦屏障，從而加重星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷[23]。臨床上利妥昔單抗應(yīng)用于治療NMO，并取得一定的治療效果。利妥昔單抗直接攻擊表達(dá)CD20分子的B淋巴細(xì)胞，從源頭上減少AQP4-Ab的產(chǎn)生，從而達(dá)到治療疾病的效果。AQP4-Ab發(fā)現(xiàn)提高了NMO的診斷準(zhǔn)確率，并為疾病治療提供了新的靶點(diǎn)。

1.1.5 AQP4與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 癲癇(Epilepsy，EP)，是神經(jīng)系統(tǒng)常見病，是以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癇性發(fā)作為特征的腦功能失調(diào)綜合征，其治療仍然是困擾醫(yī)學(xué)界的一大難題。通過體內(nèi)電刺激的方法，記錄AQP-4基因敲除小鼠的腦電活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)AQP-4基因敲除小鼠的癲癇誘發(fā)閾值和癲癇耐受能力明顯高于野生型小鼠[24]。也有研究[25]發(fā)現(xiàn)，在顳葉癲癇患者硬化的海馬中AQP-4的表達(dá)明顯升高。以上研究結(jié)果表明AQP-4表達(dá)的升高可能參與了癲癇的形成。AQP4表達(dá)異常可能影響細(xì)胞內(nèi)外K+及水的平衡，從而可能通過調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能來參與癲癇伴精神障礙的發(fā)生和發(fā)展。

抑郁癥(Major depressive disorder，MDD)又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，是心境障礙的主要特征，多數(shù)患者有反復(fù)發(fā)作的傾向，每次發(fā)作可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。Rajkowska等[26]利用重度抑郁癥患者腦組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上AQP4免疫反應(yīng)性明顯減少。提示AQP4的功能改變與重度抑郁癥的發(fā)生相關(guān)。Xia[27]研究發(fā)現(xiàn)在快感缺乏癥小鼠中，皮質(zhì)和海馬區(qū)AQP4表達(dá)下調(diào)。這些研究提示AQP4的功能改變與重度抑郁癥的發(fā)生相關(guān)。

肌萎縮側(cè)索硬化癥(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)病變的典型特征是圍繞神經(jīng)血管單位和神經(jīng)膠質(zhì)界限的星形細(xì)胞足突腫脹和退化。在SOD1轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，在ALS的終末期，AQP4的表達(dá)是增加的[28]。在ALS患者體內(nèi)AQP4 mRNA和蛋白水平受到抑制，表明AQP4的表達(dá)受到神經(jīng)元刺激的影響[29]。作者證實(shí)，雖然所有神經(jīng)源性肌萎縮都表現(xiàn)出AQP4 mRNA的下降，但這種下降在ALS病例中更為明顯。

1.1.6 AQP4與周圍神經(jīng)系統(tǒng) 與在正常CNS和神經(jīng)心理疾病中對AQP4的廣泛研究相比，對其在PNS中的表達(dá)和功能知之甚少。Thi等的一項(xiàng)研究在小鼠和大鼠的肌間神經(jīng)叢和粘膜下神經(jīng)叢中鑒定出AQP4蛋白的表達(dá)[30]。最近，Kato及其同事報(bào)道，AQP4專門定位于三叉神經(jīng)節(jié)和小鼠DRG中初級傳入感覺神經(jīng)元細(xì)胞體周圍的衛(wèi)星神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[31]。AQP4在包括三叉神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)的PNS中的細(xì)胞定位和功能需要進(jìn)一步研究。

1.2 AQP5 AQP5是否有利于體內(nèi)的水分運(yùn)輸仍然不確定. AQP5可能是星形膠質(zhì)細(xì)胞中重要的水通道，在各種腦損傷過程中差異表達(dá)。在永久性局灶性腦缺血和早產(chǎn)室內(nèi)出血后，腦內(nèi)AQP5的表達(dá)上調(diào)[ 32]。在缺血誘導(dǎo)的大鼠腦梗死邊界附近也檢測到AQP5表達(dá)，AQP5水平可以通過缺氧和蛋白激酶A調(diào)節(jié)[33]。此外，最近的研究還表明，AQP5的表達(dá)與腦膜瘤患者腫瘤周圍水腫的發(fā)展和強(qiáng)度有關(guān)[34]。

1.3 AQP6 通過逆轉(zhuǎn)錄PCR在新生兒和成年小鼠小腦中觀察到AQP6 mRNA。AQP6基因在小鼠后腦(包括小腦)和脊髓中發(fā)現(xiàn)，也在大鼠腦中的突觸小泡中檢測到AQP6蛋白[35]。AQP6在CNS中的作用仍然未知。由于AQP6 mRNA表達(dá)以組織特異性和年齡相關(guān)的方式調(diào)節(jié)，因此AQP6可能在小鼠發(fā)育中起著重要作用[36]。此外，AQP6在突觸小泡中的位置可能提示其參與腫脹和分泌。因此，需要進(jìn)一步研究以了解AQP6在CNS中的功能。

1.4 AQP8 AQP8早期見于星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞，以及脊髓中央管壁室管膜細(xì)胞。最近的研究表明，AQP8可能在腦水腫和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，可作為星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)瘤的潛在治療藥物。例如，AQP8表達(dá)水平隨著星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)瘤的嚴(yán)重程度而升高。此外，AQP8在人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的下調(diào)對細(xì)胞增殖和遷移具有明顯的抑制作用。盡管AQP8缺失小鼠未表現(xiàn)出明顯異常，但腦缺血后AQP8表達(dá)上調(diào)，提示AQP8參與了水腫[37]的早期形成，它在中樞神經(jīng)中的作用需要進(jìn)一步研究。

2 水-甘油通道蛋白亞家族與神經(jīng)系統(tǒng)

2.1 AQP9

2.1.1 AQP9的結(jié)構(gòu)及表達(dá) 利用免疫熒光標(biāo)記技術(shù)發(fā)現(xiàn)AQP9主要分布在腦室周圍器官、脈絡(luò)叢、穹窿下器官和腦室周圍實(shí)質(zhì)等部位的星形膠質(zhì)細(xì)胞中。由于上述腦室周圍器官的主要生理功能是參與腦脊液回流和調(diào)控神經(jīng)活性物質(zhì)發(fā)揮生理活性，因此，AQP9分布特征提示AQP9可能維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、保持腦能量代謝平衡、參與調(diào)節(jié)腦脊液循環(huán)。

2.1.2 AQP9與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 在生理?xiàng)l件下，AQP9在正常細(xì)胞代謝中起作用，并且在病理?xiàng)l件下也增加細(xì)胞應(yīng)激耐受性。例如，AQP9的表達(dá)量在糖尿病大鼠使用胰島素后降低、短暫性局灶性腦水腫后、星形細(xì)胞腫瘤、大腦永久性大腦中動(dòng)脈閉塞后上調(diào)。所有這些發(fā)現(xiàn)都表明AQP9參與星形膠質(zhì)細(xì)胞能量代謝和星形細(xì)胞腫瘤的惡性進(jìn)展[ 38]。近來的研究還顯示在海馬和下丘腦的某些特殊部位存在AQP9的表達(dá)，提示AQP9對滲透壓的變化起調(diào)節(jié)作用。此外，在松果體內(nèi)AQP9主要在松果腺內(nèi)表達(dá)，推測其與腦組織神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生和分泌激素的功能有關(guān)。

2.2 AQP3 AQP3可滲透甘油和尿素，首先在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。然而，在豬腦中沒有發(fā)現(xiàn)AQP3的表達(dá)[39]這提示AQP3在CNS中的分布具有物種特異性。AQP3在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用仍未得到充分研究，Yamamoto等通過RNase保護(hù)實(shí)驗(yàn)和逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)證實(shí)了AQP3在星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中的表達(dá)。一項(xiàng)研究表明AQP3在缺血后6 h內(nèi)表達(dá)上調(diào)，提示AQP3在早期腦水腫形成和神經(jīng)元腫脹中發(fā)揮作用[40]。

2.3 AQP7 通過Northern印跡分析，首次在大鼠腦中檢測到AQP7的RNA表達(dá)[41]。作為甘油通道主要在脂肪代謝中起作用，AQP7主要定位于小鼠腦中的脈絡(luò)叢。同樣，在豬腦中也檢測到AQP7 mRNA。最近的研究表明AQP7表達(dá)被限制在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞(CPECs)和內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)的頂膜上，與先前的研究一致，表明AQP7可能參與CSF分泌[42]。

3 超水通道蛋白亞家族與神經(jīng)系統(tǒng)

AQP11屬于超水通道，出現(xiàn)在海馬和大腦皮質(zhì)神經(jīng)元，大鼠大腦中的浦肯野細(xì)胞樹突，以及脈絡(luò)叢的上皮和小鼠腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。AQP11缺失小鼠的大腦看起來正常，沒有任何形態(tài)和功能異常。在質(zhì)膜中表達(dá)AQP11的爪蟾卵母細(xì)胞不能運(yùn)輸水、甘油、尿素或離子。有學(xué)者認(rèn)為AQP11的獨(dú)特分布和明顯的水/溶質(zhì)運(yùn)輸缺陷可能預(yù)示著一個(gè)獨(dú)特的功能。另一方面，Yakata等發(fā)現(xiàn)AQP11蛋白在脂質(zhì)體中重組時(shí)具有顯著的水滲透性。進(jìn)一步研究AQP11的水轉(zhuǎn)運(yùn)特性及其在腦內(nèi)的生理作用似乎是必要的。然而，在AQP11缺失小鼠中，BBB處的AQP4表達(dá)減少了一半，表明AQP11可能在功能上與AQP4相互作用[43]。由于AQP11具有獨(dú)特的高親和力汞離子結(jié)合位點(diǎn)(三半胱氨酸基序位點(diǎn))，分布于浦肯野細(xì)胞的AQP11可能與自閉癥中的汞等陽離子相互作用，并成為這種認(rèn)知相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)。

4 AQPs 在非神經(jīng)系統(tǒng)中的分布和相關(guān)疾病

AQPs除了在神經(jīng)系統(tǒng)中具有廣泛分布外，在人體其他系統(tǒng)中也有表達(dá)并扮演著重要作用：其中AQP1在眼、腎、心肺、胃腸、唾液腺、肝、肌肉、脾臟等器官中均有表達(dá)；AQP4在腎、唾液腺、心臟、胃腸道、肌肉上被檢測到存在；AQP9肝脾、睪丸、卵巢及白細(xì)胞上也有存在。AQP1在內(nèi)皮細(xì)胞中，介導(dǎo)進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞的NO，通過控制NO的水平、生物利用度和擴(kuò)散距離來調(diào)節(jié)血管張力和血壓[44]；根據(jù)在胃腸道位置推測，AQP1在黏膜與血流之間的水轉(zhuǎn)運(yùn)起吸收作用，可能參與脂肪消化等過程[45]；缺失AQP1或AQP4的小鼠會(huì)引起尿濃縮缺陷[46]，也可導(dǎo)致眼壓下降和房水產(chǎn)生速度減少[47]，另外，AQP1可延緩腎囊腫的發(fā)生[48]；AQP9被證實(shí)為肝臟中唯一的甘油通道，AQP9缺失小鼠有明顯的高甘油血癥和高甘油三酯血癥[49]；AQP9在皮膚的抗菌防御和屏障通透性功能中發(fā)揮作用[50]。

5 展 望

隨著時(shí)間的推移及科技的進(jìn)步，AQP家族不斷壯大，其生理學(xué)機(jī)制及在疾病中的作用也逐漸被人們發(fā)現(xiàn)和了解。許多科學(xué)家一直在研究一些AQP表達(dá)的特異性上調(diào)以及它們參與腦水腫形成的機(jī)制。有人認(rèn)為AQPs可以成為治療腦部疾病的重要靶點(diǎn)[51]。 然而，我們還未完全理解CNS中所有AQPs的生理學(xué)和病理學(xué)意義?？紤]到AQPs在腦部疾病中的重要性，我們?nèi)孕柽M(jìn)一步研究。這將有助于疾病的診斷，監(jiān)測疾病進(jìn)展，其次，確定AQPs功能的調(diào)節(jié)劑，在相關(guān)疾病領(lǐng)域進(jìn)行干預(yù)，可為疾病治療提供更多方案。