非致殘性缺血性腦血管事件患者早期進展的危險因素

萬慧娟，蔣偉超，莊雄杰

非致殘性缺血性腦血管事件(Non-Disabling Ischemic Cerebrovascular Events，NICE)定義為發病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管事件，包括：短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)、輕型缺血性卒中(minor ischemic stroke)、癥狀迅速緩解但未遺留殘疾的缺血性腦血管事件[1]。NICE具有較為龐大的人群基礎，基于中國人群的TIA流行病學調查中顯示，TIA的患病率為2.27%[2]。而基于中國國家卒中登記研究(China National Stroke Registry-Ⅱ，CNSR-Ⅱ)的數據顯示，NICE占全部缺血性腦血管病事件的51.2%[3]。

早期TIA和輕型缺血性卒中癥狀輕微而易被忽視，但患者腦組織處于早期不穩定的狀態，急性期容易出現病情惡化，從而導致不良的遠期預后[4]。因此，早期TIA和輕型缺血性卒中被認為是中國腦血管病的最佳防控窗口，盡早的發現和實施有效的干預措施，能夠有效預防不良結局的發生。對NICE患者進行綜合評估，早期識別引起患者病情進展的危險因素、對易感人群進行危險分層，并積極治療，對于最大程度的降低NICE早期進展、改善患者生活質量、減輕家庭及社會負擔有著重要的意義。本研究回顧性收集NICE患者的基線資料、臨床及影像學特征并進行分析，尋找影響NICE患者早期進展的因素。

1.1對象與方法

1.1 研究對象 回顧性連續納入2016年1至2019年12月期間，在廈門大學附屬第一醫院神經內科住院的非致殘性缺血性腦血管事件的患者。入選標準：(1)年齡≥60歲，性別不限；(2)所納入的患者均符合《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》中非致殘性缺血性腦血管事件的診斷標準[1]；其中，TIA定義為：腦或視網膜局灶性缺血所致的、未伴急性梗死的短暫性神經功能障礙[5]。輕型卒中的診斷定義為美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分≤3分[6]。癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件定義為：發病時臨床癥狀重，但就診時癥狀已緩解為TIA或輕型缺血性卒中。排除標準：(1)合并嚴重基礎疾病，如心、腎、肝功能衰竭，惡性腫瘤，或自身免疫系統疾病者；(2)心源性腦栓塞；(3)NIHSS評分>3分的缺血性腦卒中；(4)既往有腦外傷或腦血管畸形病史；(5)伴有精神類疾病。

1.2 數據收集

1.2.1 患者的臨床資料 包括年齡、性別；既往病史如高血壓、高脂血癥、糖尿病、缺血性卒中或TIA病史、缺血性心臟病病史；危險因素如吸煙史、飲酒史；本次發病后的超聲及影像學檢查結果；入院時NIHSS評分；住院期間并發癥如急性感染和新發缺血性卒中；住院期間主要用藥情況等。

1.2.2 相關指標評價標準或定義 (1)吸煙：距發病6 m內，平均每天吸煙至少1支；(2)飲酒：大量飲酒超過1 y，平均每天至少50g白酒或1瓶啤酒；(3)既往缺血性心臟病史：發病前已行冠狀動脈造影或CT血管造影證實，或經心電圖、心臟彩超明確診斷；(4)既往缺血性卒中或TIA病史：既往經神經內科明確診斷，并距本次入院時間≥6 m；(5)癥狀性顱內外責任動脈狹窄或閉塞(以下簡稱責任動脈狹窄或閉塞)：所有患者均行頸部血管超聲或 MRA評估頸內動脈及椎動脈顱外段，根據 NASCET研究診斷標準[7]，顱外動脈狹窄率≥50%定義為狹窄。發病后行經顱多普勒或MRA評估頸內動脈和椎動脈顱內段，大腦中動脈M1段和大腦前動脈A1段，大腦后動脈P1段和基底動脈，根據WASID研究的診斷標準[8]。責任動脈是指此次TIA癥狀或缺血性腦梗死的責任病灶在病變血管供血區內。(6)急性感染包括住院期間新發生的經尿常規、尿培養明確診斷的泌尿系感染和(或)肺部感染。肺部感染參考《卒中相關性肺炎診治中國專家共識》中的診斷標準[9]，即NICE發生后胸部CT新出現或進展性肺部浸潤性病變，同時合并≥2項以下臨床癥狀：①發熱(體溫≥38 ℃)；②新出現咳嗽、咳痰或者原有呼吸道癥狀加重；③肺實變體征，和(或)濕啰音；④外周血白細胞計數≥10×109/L或≤4×109/L。(7)早期進展定義為患者發病7 d內神經功能缺損癥狀加重，即NIHSS評分較發病時基線水平增加≥2分[10，11]。(8)影像學檢查：所有圖像均經高年資影像科醫生及神經內科醫生以盲法進行判讀。

1.2.3 腦白質高信號的評估及評分標準 腦白質高信號(white matter hyperintensity，WMH)的影像學表現為顱腦MRI T2序列及FLAIR 序列上呈斑點或斑片狀高信號，T1序列呈等信號或稍低信號，并經DWI排除了急性腦梗死。使用Fazekas評分[12]對WMH進行視覺評分(0～3分)，首先，根據病灶位置[12，13]分為：腦室旁白質高信號(periventricular white matter hyperintensity，PWMH)及深部腦白質高信號(deep white matter hyperintensities，DWMH)。其次，根據WMH嚴重程度分別進行評分：(1)PWMH：0分，無異常高信號；1分，帽狀或細鉛筆狀高信號；2分，光滑“暈狀”高信號；3分，高信號病灶不規則向深部白質延伸；(2)DWMH：0分，無異常信號；1分，點狀高信號病灶；2分，高信號病灶有融合趨勢；3分，高信號病灶大片狀融合。并將PWMH與DWMH得分相加計算WMH的總負荷(總分0～6分)。最后，根據既往文獻[14]將WMH由嚴重程度進行分組研究，PWMH與DWMH分別分為0～1分組，2～3分組；PWMH+DWMH總負荷分為0～2分組和3～6分組。

2 結 果

2.1 進展組與非進展組基線人口學特征、臨床特點、影像學特點比較 共納入NICE患者324例，其中進展組70例，非進展組254例，2組間性別、年齡差異無統計學意義，組間均衡可比。進展組糖尿病、責任動脈狹窄或閉塞、急性感染、新發缺血性卒中比例較非進展組高，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組間PWMH、PWMH+DWNH評分，進展組得較高分數(PWMH 2～3分、PWMH+DWNH 3～6分者)比例較非進展組高，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組間吸煙史、飲酒史、高脂血癥、高血壓、缺血性卒中/TIA病史、缺血性心臟病、抗血小板及降脂治療的比例，差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 影響NICE早期進展的多因素Logistic回歸分析 糖尿病、新發缺血性卒中、急性感染、責任動脈狹窄或閉塞、較高的Fazekas評分(PWMH+DWMH 3～6分、PWMH 2～3分)是影響NICE早期進展的危險因素(見表2)。

表1 研究對象的人口統計學、臨床特征和影像學特點比較

表2 影響NICE進展的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

本研究探討了NICE患者早期進展的相關預測因素。根據本研究結果顯示，早期進展者比例為21.6%。一項加拿大學者的研究中TIA和輕型卒中早期進展的比例為4.1%[15]，但該研究中入組的是年齡≥18歲的患者。本研究與既往類似研究的早期進展比例不完全一致，考慮與各研究入組標準及對于早期進展的定義不一致相關。本研究選取的年齡范圍為≥60歲的老年患者，常合并動脈粥樣硬化或糖尿病等基礎疾病，因此早期進展比例較高。

根據多因素Logistic回歸分析，糖尿病為NICE患者早期進展的獨立預測因素，這與既往研究中的結論一致[16]。在多項急性缺血性腦卒中的臨床研究均發現，發生卒中后血糖持續增高可預示梗死灶的擴大及神經功能預后不良，并增加遠期的致殘率[17，18]。血糖增高患者易發生早期進展的原因如下述：(1)高血糖對神經的直接毒性作用，可加重腦水腫，并促進金屬基質蛋白酶-9(MMP-9)的生成[19]，MMP-9是降解細胞外基質以及內皮細胞之間緊密連接的蛋白酶，可降解毛細血管周圍基底層的分子，并促進血管生成和神經發生，從而促進細胞死亡[20]，加重腦損傷及神經功能缺損。(2)血糖增高可導致腦內乳酸水平增高，加重酸中毒，繼而加重早期的神經功能缺損。因此，積極控制血糖水平是預防卒中后功能殘疾的重要因素。

根據我國的CICAS研究顯示，顱內動脈粥樣硬化性狹窄占所有缺血性腦血管病因的46.6%，病情預后較差[21]。雖然上述結論不能完全代表NICE人群，但在本研究中也發現，責任動脈的狹窄和閉塞可預測NICE患者早期進展。Maas等[22]的研究顯示，NIHSS評分對急性缺血性卒中患者近端動脈(基底動脈、頸內動脈、大腦中動脈M1和(或)M2段、大腦前動脈A1和(或)A2段、大腦后動脈、椎動脈)閉塞的預測能力很差。Asdaghi等[23]的一項前瞻性基于多模態核磁共振的隊列研究表明，TIA和輕型卒中患者雖然急性期梗死灶較小，臨床癥狀輕微，但通常伴有顯著的缺血半暗帶，基線組織低灌注患者7 d時DWI病灶復發率明顯高于基線無灌注異?；颊?，所有在7 d時的新病變都發生在最初的低灌注組織區域內，因此，Asdaghi等認為這些病例中的早期缺血的“復發”代表了缺血過程的自然演變和半暗帶缺損區內梗死的“完全化”，而并非新發的缺血性梗死灶?；谏鲜鲈?，對于伴有責任動脈狹窄或閉塞，但NIHSS評分低的NICE患者雖然診斷為輕度卒中，應特別警惕低灌注導致的梗死灶擴大，在治療上需更加積極。

在本研究中早期進展組有14.3%的患者出現新發缺血性卒中，一項來源于21個國家的登記結果研究，TIA和輕型卒中發生后的2 d及7 d再發生卒中的風險分別為1.5%、2.1%[24]。中國國家卒中登記研究(CNSR)的數據顯示，對于輕型卒中患者，在急性期盡管給予了規范的卒中治療，在發病7 d內仍有11.5%的復發率[3]。以上數據均顯示，NICE患者急性期卒中復發也是導致早期進展的原因之一。對于卒中復發患者，早期識別并給與個體化的干預措施是尤為重要的。

缺血性卒中患者常合并肺部感染等急性感染。針對全部缺血性卒中人群的數據顯示，約5.6%的缺血性卒中患者合并肺部感染，15%～25%死于肺部感染[25]。毫無疑問，住院期間的急性感染加重卒中患者的病情，延長臥床時間，增加發生肺栓塞、下肢靜脈血栓等并發癥的可能，繼而導致反復感染及不良預后。Wartenberg等[26]發現，急性感染是卒中后不良功能結局的獨立預測因素。本研究也發現，在NICE人群中，急性感染(包括泌尿系感染和肺部感染)增加卒中早期進展的風險。

隨著顱腦MRI的普及，WMH的檢出率逐漸增高，我國一項基于社區的前瞻性隊列的數據顯示，35歲以上的人群中，PWMH的患病率為72.1%，DWMH的患病率為65.4%。WMH在缺血性中風患者中比普通人群更為常見[27]。近年來許多研究均發現，WMH與腦小血管病、阿爾茨海默病等神經系統疾病有良好的相關性[28，29]。WMH不僅與普通人群的缺血性卒中風險增高相關，WMH負荷增加在非房顫缺血性卒中患者隊列中與復發缺血性卒中發生風險獨立相關[30]。越來越多的研究均提示缺血性卒中患者的WMH與不良預后獨立相關，包括癡呆[31]、功能性殘疾[32]和死亡[33]。WMH的嚴重程度與缺血性卒中患者的梗死擴大和更大的梗死體積有關[34，35]，但大部分研究是基于整個缺血性卒中人群或研究其長期預后。我們的回顧性隊列著重揭示了較高的Fazekas評分(PWMH+DWMH 3～6分、PWMH 2～3分)和NICE患者早期進展之間的相關性。目前，WMH的發病機制尚不明確，可能是由多種復雜因素相互作用的結果。Panton等[36]認為各種危險因素所致的管腔狹窄、管壁增厚、平滑肌細胞丟失等可引起慢性腦低灌注，血管自我調節功能障礙，繼而引起慢性、彌漫性腦缺血，從而導致脫髓鞘、少突膠質細胞的丟失及軸索損傷，最終引起MRI上可見的WMH。而血管的結構性病變(管腔狹窄、管壁增高、平滑肌細胞丟失)或高血壓等危險因素導致的內皮損傷，破壞血腦屏障，從而引起腦缺血及WMH[37]。因此，我們推測，WMH存在較高的Fazekas評分的患者所代表的慢性低灌注、血腦屏障破壞、血管調節功能差等病理變化增加了腦組織對急性缺血的易感性，引起NICE患者的早期進展。但我們并未發現DWMH 2～3分與早期進展的相關性，推測其可能的原因在于PWMH與DWMH發病機制的異質性。Kim等[13]認為光滑的PWMH可能與間質液體的增加有關，不規則的PWMH更有可能是由慢性血流動力學不足(低灌注)決定的，而DWMH可能更多地歸因于小血管疾病。綜上所述，重度WMH負荷增加NICE進展的風險，而影像學檢查有助于WMH的早期發現。本研究采用的是對于臨床中更為便捷的Fazekas視覺評分法評估WMH，Zerna等[38]認為，對于TIA及輕型卒中患者，基于Flair序列對WMH進行定量測量與Fazekas視覺評分高度相關。而在實際臨床工作中，Fazekas視覺評分具有更強的可操作性。WMH的評估可能有助于臨床預測，也可能影響治療決策，但這需要在嚴格設計的隨機對照試驗中進行驗證。但目前為止，還沒有被證實有效的治療方案來減緩或阻止WMH病變的進展。

綜上所述，NICE患者早期進展與多種因素相關，如存在糖尿病及發病時血糖高的患者；影像上可見責任動脈狹窄或閉塞、較高的Fazekas評分(PWMH+DWMH 3～6分、PWMH 2～3分)；住院期間的并發癥如急性感染、新發缺血性卒中，對于這部分易感人群，應積極進行早期干預，預防疾病進展。但本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究為單中心的回顧性研究，對于入組病例的選擇可能存在偏移。其次，對于早期進展的判斷標準、發生時間等，國內外研究仍未達到統一。最后，研究樣本量較小，仍需多中心大樣本的前瞻性研究來進一步探索NICE患者早期進展的指標及其中的病理生理學機制。