影響帕金森病運動亞型的相關因素分析

趙文婷，伊新艷，張 璇

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一個常見的逐漸進展的中老年運動障礙性疾病，其臨床癥狀包括運動遲緩、僵直、姿勢不穩等運動癥狀，以及便秘、焦慮、抑郁、認知減退等非運動癥狀。并且各種內源性和外源性因素使帕金森病患者臨床表現具有顯著的異質性。其中步態和姿勢異常(PIGD)亞型[1]進展速度快，致殘率高，給帕金森病患者帶來極大痛苦。因此，本研究針對步態和姿勢異常(PIGD)亞型的患者，進行臨床分析研究影響其亞型的相關因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2019年1月至2020年1月就診于我院帕金森病專科門診的79例帕金森病患者。入選標準：依據中國帕金森病的診斷標準(2016版)[2]診斷為原發性帕金森病。排除標準：存在嚴重的認知障礙或精神癥狀；嚴重肝腎功能不全等其他臟器衰竭患者。

根據MDS-UPDRS的TD/PIGD評分進行亞型分類[3]，累計MDS-UPDRS項目2.10、3.15a、3.15b、3.16a、3.16b、3.17a、3.17b、3.17c、3.17d、3.17e和3.18的震顫項目平均值除以項目2.12、213、3.10、3.11和3.12的軸性項目平均值。如果比值≥1.15的患者歸類為TD亞型，比值≤0.90的患者歸類為PIGD亞型，比率在0.90到1.1之間患者歸類為不確定[4]。按照上述方法排除10例不確定亞型，將69例原發性帕金森病患者分為TD組33例，PIGD組36例。

所有入選患者的臨床診斷由從事帕金森病專業的主任醫師確定，收集臨床資料、量表評定均由兩位接受特定培訓的神經內科醫師完成。研究對象均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 本研究采用統一化的臨床問卷量表收集患者的臨床資料，并使用相關量表測評患者臨床癥狀嚴重程度。記錄的臨床資料包括：性別、發病年齡、受教育程度、病程、家族史、治療方案、是否患有冠狀動脈粥樣硬化、糖尿病等其他共病。對患者進行以下量表評估：Hoehn-Yahr量表、MDS-UPDRS量表、非運動癥狀評價量表(Non-motor symptoms scale，NMSS)、帕金森病睡眠量表(Parkinson’s disease sleep scale，PDSS)、簡明智力狀態檢查(MMSE)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、帕金森病生活質量評價量表(PDQ-39)。

2 結 果

2.1 帕金森病患者一般臨床資料 本研究納入的69例PD患者，年齡平均為(62.80±7.82)歲，男性35例(50.72%)，受教育程度以小學(23.19%)為主，病程平均為(2.98±1.42) y，H-Y分級在1～3級之間，每日服用左旋多巴的等效劑量平均為(438.06±180.44)mg(見表1)。

PIGD組發病年齡明顯高于TD組(P<0.05)。對發病年齡與PIGD亞型進行相關分析示點二列相關系數為0.383(P<0.05)，說明發病年齡與PIGD亞型有低度的相關性。在受教育水平上，TD組明顯高于PIGD組，差異具有統計學意義(P<0.05)。PIGD亞型患者常伴隨心腦血管疾病，并且共病嚴重程度高于TD組(P<0.05)。對共病嚴重水平與PD亞型進行肯德爾相關性分析示兩者呈低度的相關性。兩組在家族史、病程、服用左旋多巴等效劑量的差異無統計學意義(見表1、表3)。

2.2 PIGD亞型與TD亞型運動癥狀和非運動癥狀的比較 PIGD組H-Y分級的中位數為2.5級，四分位間距為2.5級～3級，明顯高于TD組(P<0.001)，并且MDS-UPDRS評分明顯高于TD組(P<0.05)。并且H-Y分級、UPDRS評分與PIGD亞型均有正相關性，這表明PIGD組患者疾病進展速度越快，病情越重，該患者為PIGD亞型的可能性越大。在MDS-UPDRS第Ⅲ部分、第Ⅳ部分評分，兩組間差異無統計學意義，說明兩種亞型在早中期的運動癥狀以及運動波動的總體嚴重程度相同。但PIGD組運動遲緩(P<0.05)、僵直(P<0.05)以及姿勢與步態(P<0.001)評分明顯高于TD組，并且上述癥狀與PIGD亞型呈低度正相關性，說明PIGD亞型主要特點以運動遲緩、僵硬、姿勢不穩為主，TD亞型震顫癥狀更為突出。兩組UPDRS-II部分、HAMA、HAMD、MMSE、NMSS、PDSS、PDQ-39量表得分差異無明顯統計學意義，說明兩組在整體生活能力、焦慮、抑郁、認知、睡眠的方面無明顯差異(見表2、表3)。

表1 PIGD組和TD組的臨床資料

表2 PIGD組和TD組運動癥狀和非運動癥狀(分)

表3 運動癥狀與PD亞型的相關性

3 討 論

不同運動亞型常預示患者預后不同。PIGD亞型進展速度快，姿勢不穩與步態障礙突出，需盡早予以左旋多巴治療。其中凍結步態與較長的病程、運動障礙、快速眼動(REM)睡眠行為障礙、乏力和認知障礙密切相關[5]。軸性損害使患者體力不足加重，活動明顯受限，尤其在家中較狹窄的空間里行走時，極易出現凍結步態，增加跌倒的風險[6]。因此，軸性損害對PD患者整體活動能力和行走能力產生負面影響[7]。研究表明姿勢不穩和步態障礙評分較高的患者更快出現殘疾，并且姿勢不穩和步態障礙的嚴重程度是預測PD進展的主要因素[8]。

本研究中兩組亞型在非運動癥狀的差異無統計學意義，但研究顯示認知、情感以及步態之間的相互作用會導致姿勢和步態障礙的加重[9]。一項針對具有極輕微震顫癥狀，姿勢不穩與步態障礙癥狀的小部分重疊患者進行橫斷面研究，發現雖然MMSE和MOCA總評分無明顯區別，但是PIGD患者視空間能力減退[10]、執行能力下降[11]，并且該領域認知障礙[12]的嚴重程度與姿勢和步態穩定性有關[13]。這可能是由于額葉對突觸核蛋白非常敏感所較早表現出癥狀。并且隨著病程延長，PIGD亞型的非運動癥狀會明顯加重[14]。這可能是腦干去甲腎上腺素能和膽堿能異常[15]導致PIGD亞型非運動癥狀的負擔增加[16]。目前僅發現GBA基因變異可影響PD亞型。該基因突變引起PIGD患者的葡萄糖腦苷酶活性明顯下降，并且通過中斷自噬體對胞質的降解過程，導致錯折疊的蛋白無法被降解，引起α-突觸核蛋白堆積[17]，引起PIGD亞型認知功能和運動癥狀快速進展。此外，62%TD亞型患者5 y后會出現明顯的軸性癥狀，提示向PIGD亞型轉變。這可能由于病理改變從腦干的局部病變向更廣泛的神經組織發展[18]。

左旋多巴治療帕金森病的利弊是有爭議的。大多數研究認為左旋多巴能夠改善一些運動癥狀，如震顫和運動遲緩，但同時也會降低姿勢和步態穩定性。研究表明高劑量左旋多巴與PIGD亞型步態穩定性的惡化相關。在服用大劑量左旋多巴(>750 mg/d)患者中81%為PIGD亞型。并且與低劑量組(<750 mg/d)相比，患者在服用大劑量的左旋多巴制劑后步態穩定性明顯下降。這可能由于患者的運動感受器已受損，從而導致患者無法控制受益于左旋多巴改善的僵直和運動遲緩，引起姿勢和步態穩定性的下降。因此，左旋多巴僅能改善非PI GD亞型或者僅需服用小劑量左旋多巴制劑(<750 mg/d)的PIGD亞型患者步態穩定性[19]。

另外，導致PIGD亞型姿勢和步態穩定性對左旋多巴治療不敏感，還可能由于PIGD亞型患者有嚴重非多巴胺能損傷。有研究表明腦白質病[20]分級是PIGD運動表型獨立相關變量，軸性癥狀與腦白質疏松癥狀高度相關性[21]。腦白質疏松癥導致連接基底神經節和額葉通路病變，還通過涉及步態和平衡功能的皮質-皮質下束來影響軸性癥狀。這可以解釋了左旋多巴治療震顫、僵直和運動遲緩的效果良好(局灶性黑質多巴胺能細胞的丟失)，而對軸性癥狀和言語障礙沒有良好的反應。控制與白質病相關的血管危險因素可能對延遲PD運動功能損害具有重要意義[22]。

多巴胺治療對運動能力改善的降低還與廣泛的皮質萎縮[23]有關。研究發現凍結步態患者的皮質中楔前葉、頂葉和額葉發生明顯萎縮。這些患者膽堿能傳入神經元和單胺能投射神經元的退化分別引起后皮質和前額葉、顳葉皮質的萎縮。并且紋狀體膽堿能神經元和邊緣大腦皮質乙酰膽堿轉運體表達的減少也參與病理改變。另外，病程延長和年齡相關效應在引起神經病理改變的過程中不同程度地決定了這些皮質萎縮的位置和程度上的差異。綜上所述可以解釋PIGD患者皮質萎縮的獨特模式，以及黑質外路易體[24]和淀粉樣蛋白沉積的附加效應[25]。

發病年齡以及是否患有心、腦、肺等共病[26]也是影響PD亞型的因素，在晚發性帕金森病中，腦缺血、冠狀動脈粥樣硬化心臟病或糖尿病病史的患者與無癥狀患者相比，PIGD亞型嚴重程度明顯升高。因為高齡和共病是軸性運動的巨大負擔。一項隊列研究發現，患共病的嚴重水平是導致患者進展到H-Y 3級的獨立預測因子，也是姿勢和步態穩定性的危險因素。并且通過發病年齡和基線軸性運動負荷水平可以預測5 y后姿勢不穩的發展程度。因此，姿勢異常可能是一種早期臨床特征，是基于潛在的PD病理級聯反應，正是共病與PD病理的協同作用產生了這一癥狀[27]。

綜上，PIGD亞型突出的姿勢和步態異常運動癥狀，導致摔倒風險的增加，使患者日常生活產生負面影響。并且由于大腦皮質與白質的病理改變致使患者對左旋多巴治療不敏感。而發病年齡和患有共病對PIGD亞型均有影響，因此，今后在研究該人群時聯合病理改變，進一步發現并修飾致病的危險因素可影響PD的亞型。