以呼吸困難為首發癥狀的神經節苷脂相關性急性運動軸索性神經病2例及文獻復習

王子燚，柳 莉，高彥露，郭嬌嬌，于雪凡

急性運動軸索性神經病(Acute motor axonal neuropathy，AMAN)是 吉蘭 - 巴 雷 綜 合 征(Guillain-Barre’syndrome，GBS)中的一種主要分型，以脊神經前根和運動神經纖維軸索變性損害為主，屬自身免疫病范疇。單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液長久以來作為神經營養藥物廣泛應用于神經系統疾病，該藥在改善腦細胞功能，促進受損神經細胞恢復方面療效顯著，但近年來，其臨床不良副反應逐漸顯露，國內外陸續報道多例外源性神經節苷脂所致GBS病例。現報道2例因呼吸困難入住我院重癥監護室的神經節苷脂相關性GBS患者，運動神經纖維軸索病變為其主要特點，旨在深化臨床對藥物性GBS的認識。

1 臨床資料

病例1，女，72歲，因“右上肢活動不靈3d，突發呼吸困難14 h”入院。患者入院3 d前腹瀉后出現右上肢活動不靈，表現為抬舉費力。就診于當地醫院，查體：血壓93/62mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，右上肢肌力3級，右側巴氏征陽性。頭核磁示：左側額頂葉交界區急性腦梗死。當地醫院診斷分水嶺腦梗死，遂予以阿司匹林(100mg/d)抗血小板聚集，葡萄糖氯化鈉注射液擴容(750ml/d)，輔以神經節苷脂40 mg，配氯化鈉250ml靜點，日1次。以此方案治療9 d，患者14 h前突然出現呼吸費力，口唇發紺，咳嗽無力，遂轉入我院重癥監護室，心電監護示：血壓血氧飽和度(SpO2)83%。血氣分析：pH 7.31，氧分壓(PO2)58 mmHg，二氧化碳分壓(PCO2)58 mmHg；提示2型呼吸衰竭，予以氣管插管、呼吸機輔助通氣后乏氧癥狀緩解。既往：“糖尿病”病史9 y，不規律口服“二甲雙胍片”，血糖控制不佳。查體：神清，認知水平正常，顱神經查體未見異常。雙側膝關節以下針刺覺減退。四肢肌力2級，肌張力弱。四肢腱反射未引出。雙側關節運動覺、位置覺、振動覺對稱正常。雙側病理征陰性。余查體不能配合。肌電圖示：四肢運動神經波幅均明顯下降，軸索損害明顯，潛伏期、傳導速度未見異常；感覺神經未見異常。神經超聲示(見圖1)：C5、C6神經根橫截面積較正常值增加。腦脊液常規檢查：壓力140 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)，淡黃透明，蛋白升高(1.21 g/L)，糖、氯正常，潘氏反應(++)，白細胞計數正常(6×106/L)；腦脊液免疫球蛋白IgG升高(137 mg/L)。血及腦脊液GM1-IgG 陽性。診斷為急性運動軸索性神經病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)。予以人免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)，靜點5d；同時予以甲強龍80 mg靜點，1次/d，持續7 d；補充維生素B1、B6、B12營養周圍神經；輔以肢體、呼吸康復訓練。患者入院8 d四肢肌力恢復至2級，每日間斷脫機2 h。激素改為口服甲潑尼龍片60 mg，1次/d，每周減1片(4 mg/片)。入院35 d四肢肌力恢復至3級，但每日僅可脫機10 h。復查肌電圖：運動神經軸索損害略有好轉。復查神經超聲：所檢增粗神經較前水腫好轉。入院50 d呼吸困難緩解，脫機成功。出院3 m后隨訪患者生活仍無法自理。

圖1 正常對照組(A)和病例1患者(B)的C6神經根超聲圖像(黃色圓圈)：患者橫截面積為13mm2，正常對照組為8mm2；對照組(C)和病例2患者(D)的迷走神經超聲圖像(黃色圓圈)：患者橫截面積為3 mm2，正常對照組為1 mm2

病例2，男，56歲，因“頭痛伴左下肢活動不靈4 d，呼吸費力5 h”入院。患者入院4 d前飲酒后出現持續性額頭放電樣疼痛，伴噴射樣嘔吐，嘔吐物為胃內容物。隨即出現左下肢走路費力，就診于當地醫院，頭CT：右側基底節出血，約4 ml。診斷為腦出血，予以硝苯地平控釋片降壓(30 mg/d)，輔以神經節苷脂80mg，配氯化鈉250 ml靜點，日1次。此方案治療8 d，患者5h前出現四肢無力伴呼吸困難，表現為四肢無法活動，憋喘明顯，遂轉入我院重癥監護室。心電監護示：血壓血氧飽和度(SpO2)79%。血氣分析：pH 7.28，PO250 mmHg，PCO240 mmHg；提示1型呼吸衰竭，予以氣管插管、呼吸機輔助通氣后恢復。既往：“高血壓病”病史8 y，未口服降壓藥，血壓控制情況不詳。查體：神清，顱神經查體未見異常。四肢肌力2級，肌張力弱。四肢腱反射未引出。深感覺未見異常。雙側病理征陰性。余查體不能配合。肌電圖示：四肢運動神經波幅均明顯下降，潛伏期、傳導速度正常；感覺神經未見異常提示運動神經軸索損害明顯。神經超聲示(見圖1)：迷走神經橫截面積明顯增粗。腦脊液常規檢查：壓力90 mmH2O，無色透明，蛋白升高(0.89 g/L)，糖、氯正常，潘氏反應(+)，白細胞計數正常(2×106/L)；腦脊液免疫球蛋白IgG升高(97 mg/L)。血及腦脊液GM1-IgG 陽性。診斷為AMAN。予以人免疫球蛋白0.4g/(kg·d)，靜點5d；同時予以甲強龍80 mg靜點，1次/d，持續7 d后改為甲潑尼龍片口服60 mg，1次/d，每周減1片(4mg/片)；補充維生素B1、B6、B12營養周圍神經；輔以肢體、呼吸康復訓練。入院15 d四肢肌力恢復至2級，但無法脫機；30 d成功脫機。轉入普通病房后第42d四肢肌力恢復至3級，復查肌電圖：運動神經軸索損害較前略有好轉。神經超聲：所檢增粗神經較前水腫好轉。50 d四肢肌力恢復至4級出院。隨訪患者生活可自理。

2 討 論

GBS是一種自身免疫性疾病，包括急性炎性脫髓鞘性多發神經根神經病、AMAN、急性運動感覺軸索性神經病 (acute motor-sensory axonal neuropathy，AMSAN)、Miller Fisher綜合征、急性泛自主神經病和急性感覺神經病等亞型。

從上世紀70年代起，從哺乳動物體內提取的神經節苷脂(GM)作為神經營養藥物而廣泛應用于臨床。它通過調節鈣離子作為第二信使的濃度，增強神經生長因子效能，消滅自由基，降低興奮性氨基酸的毒性損傷等作用而促進中樞以及周圍神經再生[1]。隨著世界范圍內GM的廣泛使用，神經節苷脂的副作用愈發顯現。1989年部分患者因使用種從牛腦中提取的神經節苷脂而出現了GBS癥狀導致該藥在德國因被撤回[2]，此后國內外學者陸續報道多起外源性GM導致 的GBS病例。

外源性GBS患者存在明確的GM類藥物的使用史而無前驅感染史(常見藥物有單唾液四己糖神經節苷脂、腦苷肌肽、復方曲肽)。首發癥狀多為四肢弛緩性癱瘓，且發病較急；神經電生理檢查以運動神經軸索損害為主，部分伴髓鞘損害；死亡患者的原因往往是累及呼吸肌而誘發呼吸衰竭，臨床預后差，容易致殘。本文2例患者因腦血管疾病而使用靜注GM，早期無胃腸道感染史，治療過程中突發的呼吸衰竭轉入重癥監護室是其特點，之后出現四肢癱瘓，肌電圖以及神經超聲提示軸索損害以及腦脊液檢測出GM1抗體共同支持AMAN診斷。呼吸肌受累是GBS患者最主要的死亡原因，也是患者轉入重癥治療的指征。國內外報道以外源性GBS以四肢癱瘓為主以，呼吸肌麻痹起病罕見。

AMAN患者血清中以抗GM1抗體多見、其次是抗Gal NAc-GDla抗體及抗GD1a抗體。GM1主要存在于運動神經的軸突膜上，尤其是郎飛結節點[3]。外源性GM可能通過誘導自身產生GM抗體并且與人體自身的GM形成神經節苷脂復合物抗體，抗體及其介導的補體復合物共同攻擊軸突膜，引起運動神經軸索出現華勒氏變性，導致運動沖動在朗飛氏結間的跳躍性傳導阻滯。GM1抗體及其補體復合物同時直接損傷鈉通道功能，使神經細胞受刺激時鈉離子內流減少，阻礙動作電位的產生[4]。目前外源性GM相關GBS的具體發病機制尚不明確，但在外源性GM相關GBS患者血清中可檢測到抗GM抗體，支持外源性GM可能通過免疫機制引起GBS的假設。有研究發現，GM可能會和 GD1b 相互作用形成一種新的抗原決定簇，這種抗原決定簇決定了新的抗神經節苷脂復合物抗體的產生，抗 GD1a/GD1b 抗體或抗 GD1b/GT1b 抗體陽性的 GBS 患者病情通常比較嚴重，需要進行機械通氣[5]。

此外，在GBS早期階段，神經傳導速度可以完全正常。因此對于累及呼吸肌的重癥患者，神經超聲在發病早期可以作為非常有價值的診斷工具且在重癥監護室內方便操作，能夠更好的讓臨床醫生對這部分患者的病因加以鑒別。正中神經和尺神經為最適宜檢查的周圍神經，可以通過掃描全長而辨認出病變范圍，而頸部神經根、迷走神經增粗在GBS早期具有較高的敏感性和特異性[6]。我們對該兩例患者早期進行了神經超聲檢查，發現神經橫截面積增加、回聲減低、邊界不清，均符合GBS神經水腫、脫髓鞘等病理改變。

當前國內大部分GM是從牛或豬腦中提取，成分較為單一，藥效和副作用與提取技術、分離的方法關系很大。2016年國家食品藥品監管總局也發表了相關公告，增加了單唾液四己糖神經節苷脂可能導致GBS的警示語。我們需要注意的是外源性GM相關性GBS患者較一般GBS預后可能更差，但這一結論仍待于大樣本研究進一步探討。因此，臨床應用GM過程中應嚴格掌握適應證，謹慎評估效益與風險。對于近期使用GM的患者，如突然出現原因不明的呼吸衰竭，應想到外源性GM導致的GBS的可能性，早期診斷、及時停用神經節苷脂、盡早應用呼吸肌輔助通氣和及丙種球蛋白、輔以積極康復，將有助于改善重癥患者預后。