以多漿膜腔積液及肝功能損害為主要表現(xiàn)的別嘌醇所致藥物超敏綜合征一例

宋首楷，湯紹輝

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廣州 510630

別嘌醇(Allopurinol)本品及其代謝產(chǎn)物作為一種能抑制尿酸合成的藥物，具有抑制黃嘌呤氧化酶的作用，有助于減少尿酸合成，進而降低尿酸中的濃度，并減少關(guān)節(jié)、腎臟、骨沉著尿酸。但同時，其也具有很多不良反應(yīng)，如最常見的過敏反應(yīng)，甚至還會累及胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等。臨床上突出表現(xiàn)為多漿膜腔積液(胸腔、腹腔、心包腔)及肝功能損害，伴有其他內(nèi)臟損害如胃腸道(腹痛、惡心、嘔吐)、凝血功能異常(凝血酶原時間延長)等癥狀。本病例所具有的癥狀為大量腹水、胸水、心包積液及肝功能損害，筆者通過檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻，尚未發(fā)現(xiàn)藥物超敏綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)同時具有大量腹水、胸水、心包積液及肝功能損害等癥狀，因此，該病例分析具有一定臨床研究價值。

藥物超敏綜合征(DIHS)又被稱為“藥物引起的遲發(fā)性多器官超敏綜合征”(drug-induced delayedmultiorgan hypersensitivity syndrome，D-IDMOHS)，屬于急性嚴重性藥物不良反應(yīng)。該病癥致死率可達10%，臨床表現(xiàn)多樣，易誤診。現(xiàn)報道我科收治的一例既往服用別嘌醇的DIHS的病例，希望對醫(yī)務(wù)人員有所啟迪，豐富疾病知識。

1 病例簡介

患者是一名幼兒教師，女性，年齡44 歲。因“發(fā)熱、腹痛6 d，加重伴腹脹、嘔吐、尿黃、咳嗽、胸悶1 d”于2019 年5月18日入院。患者6 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫(T)38.0℃～39.0℃，伴畏寒，右上腹呈持續(xù)性隱痛。于廣州某醫(yī)院就診，腹部彩超顯示膽囊結(jié)石伴膽囊炎，予“頭孢替安、甲硝唑”等治療后發(fā)熱、腹痛等稍好轉(zhuǎn)。1 d前上述癥狀加重，伴腹脹、惡心、嘔吐、尿黃、咳嗽、胸悶、心悸不適。于是到本院就診，以“發(fā)熱、腹痛”收入院。患者發(fā)病以來，無嘔血、便血等。既往否認高血壓病、冠心病、糖尿病病史，否認遺傳病、傳染病及疫水接觸史。個人史、月經(jīng)婚育史及家族史無特殊。

體格檢查：T 38.1℃，心率(P) 90 次/min，呼吸(R)18次/min，血壓(Bp)118/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；神志清楚，急性病容；皮膚、鞏膜輕度黃染，未出現(xiàn)皮下出血點及瘀斑，呼吸音弱，輕微濕啰音，雙側(cè)中下肺叩診呈濁音；全身未見淺表淋巴結(jié)腫大；律齊、心率90 次/min；未見各瓣膜聽診區(qū)病理性雜音；腹部膨隆，腹肌稍緊張，中上腹壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音(+)，腸鳴音5～6 次/min。入院診斷：(1)發(fā)熱、腹痛、咳嗽、胸悶查因；(2)腹腔積液查因。給予抑制胃酸、抗感染、對癥等治療。

圖1 胸片顯示胸水及肺不張

入院后完善相關(guān)檢查：血常規(guī)紅細胞計數(shù)5.13×1012/L，血紅蛋白153.00 g/L，白細胞計數(shù)22.22×109/L，嗜中性粒細胞73.7%，嗜酸性粒細胞2.7%；尿常規(guī)膽紅素34 μmol/L，余項正常；大便常規(guī)正常；血生化中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 1 089 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST) 586 U/L，總膽紅素55.3 μmol/L，結(jié)合膽紅素42.3 μmol/L，白蛋白26.0 g/L，腎功能、心肌酶、血脂等均基本正常；C反應(yīng)蛋白(CRP) 78.07 mg/L，降鈣素原(PCT) 5.183 ng/mL；血氨125 μg/dL；胸部X 片及胸部增強CT 顯示雙側(cè)胸腔積液及肺不張(圖1、圖2)，上腹增強CT 顯示膽囊結(jié)石及腹腔大量積液(圖3)，心臟彩超顯示心包少量積液，腎臟彩超未見明顯異常。根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查(多系統(tǒng)受損)，考慮如下診斷及鑒別診斷：(1)感染性疾病，如流感、膿毒癥、結(jié)核病、登革熱、流行性出血熱、鉤端螺旋體病等；(2)病毒性肝炎；(3)自身免疫性疾病；(4)中毒或藥物(服用過別嘌醇)超敏反應(yīng)。給予保肝抗炎、補充白蛋白、對癥、支持等治療。

圖2 增強CT顯示胸水及肺不張

圖3 大量腹腔積液

入院后第4 天，患者T 38.8℃，咳嗽加重，痰多不易咳出，呼吸急促，腹脹、上腹痛加重。給予胸腹腔穿刺放胸腹水，并進行胸腹水檢測，顯示滲出液。追問病史，既往有痛風(fēng)病史5年，發(fā)病前3周痛風(fēng)發(fā)作自服別嘌醇，100 mg，3 次/d，共服用10 d；否認可疑毒物及重金屬接觸史。另外，根據(jù)目前考慮診斷及鑒別診斷，進一步行相關(guān)檢查顯示：(1)T細胞斑點試驗(-)，血結(jié)核抗體(-)，痰找抗酸桿菌及真菌檢查均為(-)，血培養(yǎng)(-)，甲乙丙型流感病毒檢測(-)，登革病病毒抗體、流行性出血熱病毒抗體、鉤端螺旋體病抗體均為(-)，肥達及外斐氏反應(yīng)(-)，傳染性單核細胞增多癥篩查檢測均為(-)，肺炎衣原體、肺炎支原體、軍團菌相關(guān)檢測均為(-)，EB 病毒DNA(-)，HIV 抗體(-)，肝吸蟲抗體(-)，巨細胞病毒IgM 抗體(-)，梅毒螺旋體抗體(-)；(2)甲乙丙丁戊型肝炎病毒標志物(-)；(3)風(fēng)濕免疫自身抗體全套(-)，血免疫球蛋白、補體正常；(3)血銅藍蛋白、血銅正常；(4)血腫瘤標記物[癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原(CA)72-4、CA19-9、CA153、CA125](-)；(5)凝血酶原時間延長(20.1 s)。根據(jù)上述相關(guān)檢查結(jié)果，基本可排除下列疾病：(1)結(jié)核病、流感、膿毒癥、登革熱、流行性出血熱、鉤端螺旋體病、人體免疫缺損病毒(HIV)、傷寒、肺部非典型病原體感染、恙蟲病等感染性疾病；(2)甲乙丙丁戊型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎；(3)常見風(fēng)濕免疫性疾病；(4)肝豆狀核變性等。

入院后第7天，患者上腹部、后背相繼出現(xiàn)麻疹紅斑樣皮疹伴瘙癢，成片(圖4)，伴瘙癢，提示皮膚過敏。考慮患者發(fā)病前服用過別嘌醇10 d，于是完善HLA-B*5801等位基因檢查，結(jié)果陽性。另外，患者入院后所用藥物沒有改變，表明皮膚過敏不是由入院后的藥物所致，而是由別嘌醇所導(dǎo)致的藥物超敏綜合征。于是，給予地塞米松10 mg 靜脈滴注，1 次/d，共5 d，后改口服強的松；免疫球蛋白10 g，靜脈滴注，1 次/d，共3 d。經(jīng)過上述治療后患者臨床表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，胸腹水5 d 后完全消退，上腹部、后背皮疹1 周后完全消退，實驗室檢查如血常規(guī)、肝功能、CRP、PCT 等指標兩周后恢復(fù)正常。根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療效果，最后診斷：別嘌醇所致藥物超敏綜合征。

圖4 背部皮疹

2 討論

別嘌醇是黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸生成途徑的關(guān)鍵酶而發(fā)揮降低血尿酸作用，臨床上在治療痛風(fēng)、高尿酸血癥中普遍運用此類藥物。但是采用此法進行治療，很容易引起諸如嚴重皮膚不良反應(yīng)(SCAR)等，已經(jīng)引起臨床醫(yī)師高度關(guān)注。SCAR 包括：(1)DIHS；(2)中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)；(3)史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson，SJS)；(4)剝脫性皮炎(exfoliative dermatitis，ED)，病死率極高[1-2]。

研究表明，藥物相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)與人類HLA基因多態(tài)性密切相關(guān)。HLA-B 基因定位于第6號染色體短臂，在機體免疫調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。研究顯示，HLA-B5801等位基因在中國漢族人群中的陽性率為14%～20%，該等位基因陽性者服用別嘌醇后發(fā)生SCAR 的風(fēng)險明顯高于陰性者[2-3]，中國漢族人群HLA-B*5801等位基因陽性與服用別嘌醇后引起皮膚不良反應(yīng)密切相關(guān)[1]。

別嘌醇應(yīng)用后所致的DIHS 通常潛伏期較長，多在服藥后2～6周發(fā)生[4]，臨床上通常具有發(fā)熱、皮疹及內(nèi)臟損害三聯(lián)征表現(xiàn)。患者皮損類型多，以麻疹猩紅熱樣型多見，其他還可表現(xiàn)為剝脫性皮炎、重癥多形紅斑、中毒性表皮壞死松解型等嚴重類型；內(nèi)臟損害主要累及肝、腎、胃腸、造血系統(tǒng)等[5]。DIHS 的診斷標準如下：(1)用某特定藥物后遲發(fā)性發(fā)病，急速擴大紅斑，大多是進展成紅皮病。(2)停用致病藥物后，過敏癥狀持續(xù)兩周以上。(3)體溫大于38℃。(4)伴有器官損害。(5)有以下1 項血液改變，即a，血常規(guī)白細胞大于1l×109/L；b，異型淋巴細胞數(shù)大于5%以上；c，嗜酸性粒細胞升高大于1.5×109/L。(6)淋巴結(jié)增大。(7)皰疹病毒-6 型感染再激活。典型DIHS 具備以上全項，非典型具備1～5 項[6]。DIHS 治療主要包括停用致敏藥物、糖皮質(zhì)激素及人免疫球蛋白的應(yīng)用等。

本病例有如下特點：(1)患者發(fā)病前3 周因痛風(fēng)發(fā)作自服別嘌醇10 d；(2)臨床上突出表現(xiàn)為多漿膜腔積液(胸腔、腹腔、心包腔)及肝功能損害，伴有其他內(nèi)臟損害如胃腸道(腹痛、惡心、嘔吐)、凝血功能異常(凝血酶原時間延長)等，檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻，尚未見DIHS同時表現(xiàn)為大量腹水、胸水、心包積液及肝功能損害者；(3)發(fā)熱(大于38℃)；(4)延遲性皮疹，即發(fā)病后接近兩周才出現(xiàn)皮疹；(5)HLA-B5801等位基因陽性。該患者病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查符合DIHS 診斷標準的1～5 項，并且HLA-B5801 等位基因陽性，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及人免疫球蛋白等治療后患者完全恢復(fù)，表明DIHS診斷完全成立。該患者急性起病，表現(xiàn)為發(fā)熱、全身多系統(tǒng)功能嚴重受損，當(dāng)未出現(xiàn)皮疹時，容易誤診為全身感染性疾病、自身免疫性疾病等。故臨床上對類似表現(xiàn)的患者應(yīng)詳細詢問病史，包括既往服用藥物史，以避免誤診漏診；同時，建議痛風(fēng)患者服用別嘌醇前應(yīng)完善HLA-B5801等位基因檢測，盡量避免該藥物所致的不良反應(yīng)。