臨床檢驗基于患者數據室內質量控制方法的研究與進展*

何書康，王 薇，杜雨軒 綜述,王治國△ 審校

(1.北京醫院/國家老年醫學中心/國家衛生健康委員會臨床檢驗中心/中國醫學科學院老年醫學研究院，北京 100730；2.北京協和醫學院研究生院，北京 100730)

但是，在長期的實踐中，使用質控品的IQC也暴露了一些缺點。例如：質控品本身可能成本較高、不穩定或難以獲得；與真實的患者標本情況相比，質控品具有基質效應；用質控品進行IQC不能連續地對分析性能進行監測，而且具有互換性問題。同時，臨床實驗室的絕大部分誤差實際上會出現在檢測過程的分析前和分析后階段[3]，而使用質控品進行質控只能對分析中的誤差進行監測，無法確定分析前和分析后的誤差。

基于患者數據的IQC方法則可以很好地作為傳統IQC方法的補充[4-5]，常見的患者數據質控方法包括差值檢查法(Delta Check)、正態均值法(AoN)、Bull算法又稱為移動均值法(MA)、指數加權移動均值法(EWMA)、移動中位數法(Moving Median)、離群值移動和(movSO)與移動標準差法(movSD)等。早期由于計算機技術的落后，導致患者數據IQC方法無法得到很好的應用，21世紀隨著信息技術的快速發展，這些質量控制方法的實現變得比以前容易許多，因此在實驗室中發揮的作用也越來越大。

1 差值檢查法

目前，檢測標本錯誤標識的最佳工具就是差值檢查法。1974年，NOSANCHUK等[6]首次提出了差值檢查法的概念，用來改善臨床實驗室的質量控制。原文中，作者講述了一種質控方法：人工檢查患者當前和先前的檢測結果，以識別不太可能出現的實驗室檢測結果的改變，并通過標準質量控制數據來設置差值檢查法的控制限。

1988年，LACHER等[7]指出使用差值檢查法最大的問題在于沒有考慮連續測量之間的時間間隔，因此，兩位研究者提出了新的差值檢查法計算方式，將連續檢測的時間間隔納入計算公式中，并且比較了差值檢查法和率差值檢查法的分布及其概率分布函數。筆者認為臨床實驗室在選擇相應的差值檢查法時，應該考慮生物學變異、分析變異以及患者檢測結果改變的臨床相關性。至此，差值檢查法的4個基本計算方式則可表示為：(1)結果的絕對變化=第二次結果-第一次結果；(2)結果變化的百分比(%)=100×(第二次結果-第一次結果)/第一次結果；(3)結果絕對變化率=結果的絕對變化/時間間隔；(4)結果百分比變化率=結果變化的百分比(%)/時間間隔。

進入21世紀，隨著信息技術的進步，差值檢查法也得到了更多的發展。MILLER[8]建立了一種邏輯差值檢查法來識別血細胞計數中的誤差，并使用多參數加權差值對其靈敏度和特異度進行優化。更有學者[9]創新性地將正態均值法和差值檢查法相結合，利用多個連續的差值的均值來識別分析方法性能的改變，這種新的質控工具稱為平均差值法(AOD)。CERVINSKI等[10]在其2016年的會議摘要中也提出了類似的概念：差值檢查法適合檢測較大的系統誤差(SE)，移動均值法(MA)也可以檢測SE，但是無法應用于呈偏態分布的患者人群，于是作者將兩者相結合得到AOD，其可以作為IQC策略的一種補充，快速地對SE進行檢測，并且可以檢出偏態分布中的SE，彌補了MA的缺點。此外，差值檢查法在自動審核中也發揮了重要的作用[11]。

伴隨差值檢查法的新進展，其在當今實驗室環境下的實際作用也受到了質疑，2012年，OVENS等[12]利用隨機動態模型模擬了鈉、鉀、氯化物、碳酸氫鹽和肌酐等分析物的標本混亂誤差，并應用差值檢查法對這些誤差進行檢測，結果發現其陽性預測值很低，原因是由于先進技術，例如標本條形碼的發展，標本混亂誤差在實驗室中出現的比例大大降低。有學者拋出了一個疑問：是否應該使用差值檢查法？目的是告誡臨床實驗室應該通過計算參考變化值評估當前使用的差值檢查表法參數的有效性，并回顧歷史數據，以確定實驗室誤差是否已被有效地檢出[13]。

在實際應用差值檢查法時，最需要關注的兩個問題就是如何選擇差值檢查法中使用的分析物以及如何設置差值檢查法的控制限，這也是實驗室在建立自己的差值檢查法時所需要考慮的問題，實驗室可以通過查閱文獻、咨詢醫務人員、實驗室主任，甚至使用經驗方法[14]，來建立適合自己實驗室的差值檢查法程序。

1.1選擇差值檢查法中使用的分析物 在選擇相應的分析物之前，實驗室需要先確定使用差值檢查法的目的。一般來說，差值檢查法主要有4個作用：(1)識別錯誤標識的標本；(2)檢查標本的完整性(例如：溶血、脂血、黃疸、靜脈輸液污染)；(3)檢查分析問題；(4)監測患者病情的變化。不同的分析物適合于不同的作用。

1.2設置差值檢查法的控制限 在選擇好分析物之后，接下來的一個問題就是確定差值檢查法的控制限，即連續檢測之間至少多大的改變才會觸發差值檢查法警報。需要注意的是，由于差值檢查法的計算方式的不同，控制限可以百分比或者數值形式表示。

導出差值檢查法控制限的方式之一是參考變化值(RCV)[15-17]。其基本原理是如果個體連續檢測結果的改變具有統計學顯著性的話，檢測結果之間的差異必估要大于固有變異(分析前、分析中、分析后以及個體內生物學變異)，相應的計算公式為：

RCV=21/2Z(CVA2+CVI2)1/2

其中CVA代表實驗室的分析不精密度，取決于儀器和測量程序，可通過常規使用的質控品進行計算，CVI代表個體內生物學變異，可通過查閱相關文獻獲得。

另一種設置控制限的方法是利用患者數據，如利用差值檢查法計算結果分布的百分位數作為控制限[16]。在設置完差值檢查法控制限之后，應定期對其適用性進行驗證[18]。

2 正態均值法(AoN)

1965年，HOFFMANN等[19]提出了一種使用患者標本來進行實驗室質量控制的新方法，其基本過程可以分為以下兩步：(1)在每天結束時，將落在正常范圍內的患者檢測值進行平均；(2)將得到的“正態均值”描在質控圖上。

YE等[23]對AoN性能進行模擬研究，以估計從誤差產生到檢出誤差之間報告的平均患者結果數(ANPed)和該組患者結果中誤差超出允許誤差的平均數目(ANPTE)，發現當系統誤差較小時，增加患者結果數可以減小ANPed；當系統誤差較大時，減少患者結果數會同時減小ANPed和ANPTE。但是，要選擇特定檢測項目的AoN質控程序，并不是一件簡單的事，需要綜合考慮所研究的患者人群和分析方法本身的性質(例如，分析標準差)。ROSSUM等[24]使用偏倚檢測曲線和確認圖對肌酐、24個常規化學檢測項目[25]的AoN程序進行優化，發現優化后的AoN程序可快速檢測到分析誤差，并且假失控數量也能維持在一個可控水平。

3 Bull算法

Bull算法是由BULL等[26]提出的一種利用患者紅細胞指數進行血液學質量控制的方法，又稱為移動均值法[27]。其理論依據是血液紅細胞計數可因稀釋、濃縮、病理性或技術性因素而有明顯的增減，但每個紅細胞的體積，及其所含的血紅蛋白，或單位紅細胞容積中所含有的血紅蛋白則相對穩定，幾乎不受這些因素的影響，根據這種特性，設計監測平均紅細胞體積(MCV)、平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)和平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)的均值變動，來進行質量控制[21]。BULL等[26]也提出了實施這個方法的步驟：(1)累積N個患者的MCV、MCH和MCHC的值；(2)估計每個紅細胞指數的均值；(3)比較已知人群均值(μ)和估計得到的紅細胞指數均值之間的差異，以確定是否需要對常規實驗室操作進行檢查。在應用此算法時，應該注意的問題就是對N值的界定。

1984年，CEMBROWSKI等[28]利用計算機模擬和功效函數圖對Bull算法進行了評估，認為Bull算法能夠有效地檢測出大的變化，并且其誤差檢出能力隨著分析批數目的增加而增加，小于2倍標準差(SD)的變化則很少被檢測出來。作者將使用穩定質控品的質控程序與Bull算法進行對比之后發現，穩定質控品的多規則程序對2SD大小的誤差的檢出概率為60.0%，但是Bull算法對相同大小誤差的檢出概率卻接近于0。此外，使用患者數據進行質控的Bull算法無法檢出隨機誤差。LEVY等[29]指出了缺陷：Bull算法質控和穩定質控品質控的比較并未建立在平等的基礎之上，前者只是單個的Bull移動均值，而后者是多規則方法。同時，作者提出了多規則Bull算法，以完善Bull算法和穩定質控品質控的比較。在這個多規則程序中，只要滿足下列條件之一，則判定為失控：(1)一個Bull均值超出其3.0%控制限；(2)3個連續的Bull均值平均數超出其2.0%控制限。最后作者發現，在使用相似的質控規則的情況下，Bull算法和穩定質控品質控對系統誤差的檢出概率很接近。

4 指數加權移動均值法

指數加權移動均值法的思想是將先前批次的質控測定值與當前批次的質控測定值相結合，以更有效地估計系統誤差[30]。

LINNET[30]使用模擬方法詳細地比較了EWMA規則和臨床化學中常用質控規則(例如，12s、13s、22s、13s/22s/R4s/41s等)的功效后指出，對于小到中等大小的誤差(系統誤差為2～3個標準差)，EWMA規則優于簡單(N=1)和多規則(N=2-6)傳統質控策略(N表示質控測定值個數)；在所有誤差水平上，EWMA規則都優于多規則[32]，這和Neubauer的比較結果一致。

5 移動中位數法

在實際的質量控制工作中，患者的結果可能會存在很大的變異，結果的分布可能會呈現明顯的偏斜，而呈非正態分布。類比于移動均值法，WILSON等[33]在自己實驗室的質控程序中使用了一種移動中位數法來檢測分析方法性能的改變和趨勢。移動中位數法不受分布中離群值的影響，在人群呈偏態分布的情況下更加穩定，這在實際的實驗室工作中具有一定的優勢。目前移動中位數法中比較難解決的兩個問題是：(1)對結果的解釋更加困難[32]；(2)中位數的標準差難以估計，只能通過其與均值標準差之間的數學關系來進行計算[33]。

6 離群值移動和與移動標準差法

與傳統IQC相比，離群值移動和與移動標準差法的共同特點是可以有效地檢出逐漸增加的分析不精密度，尤其是對于生物學變異較小的分析物來說，同時還可以顯著降低ANPed。

7 小 結

距患者數據質量控制方法的提出已有半個世紀之久，早期由于實驗室信息學發展的不完善，使得相關的研究較少，加之患者數據質控方法本身對統計學的要求較高、極易受患者人群分布的影響并且需要相對較多的患者結果數量，就更加阻礙了患者數據質控方法在臨床實驗室中的普及，到目前為止，仍然缺乏相關的標準指南和建議。CLSI文件EP33的開頭如是說：“盡管差值檢查法在一些實驗室已經使用超過40年，但在同行評議的科學文獻中很少有關于差值檢查法的用途和目的的描述。”但是，作為一種利用患者標本檢測結果進行IQC的方法，其更加符合真實的實驗室情況，因此無基質效應、無互換性等問題；患者標本在不斷地被檢測，因此質控也可以持續地進行下去，甚至可以與患者的臨床狀態直接相關。精心設計的患者數據質控方法可以幫助臨床實驗室了解自己實驗室特定檢測項目的生物學和分析特性以及患者人群情況，因此，患者數據質控方法是一種更加個性化的IQC方法，給實驗室提供了另一種IQC思路。借助計算機的幫助，實驗室可以同時利用質控品和患者數據進行IQC，以提高實驗室檢驗結果的準確性和整體質量水平。