胸腔積液中CEA、CYFA21-1、NSE和SCC水平在良惡性胸腔積液的診斷價值*

王 茜，董惠霞，夏 睿，嚴 虹

(南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院(胸科院區(qū))檢驗科，江蘇南京 210029)

臨床上，心源性、代謝性疾病，感染及惡性腫瘤是引起胸腔積液的主要病因[1]。惡性胸腔積液是指原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤或其他部位的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜引起的積液，其中肺癌最為常見，約占惡性胸腔積液的1/3[2]。本研究通過測定肺癌患者與良性胸腔積液患者在血清、胸腔積液中癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)的水平，擬評價腫瘤標志物對于良惡性胸腔積液患者輔助診斷的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年6月本院住院患者156例為研究對象。其中惡性胸腔積液患者87例為惡性組，包括鱗癌11例，小細胞肺癌14例，腺癌62例；良性胸腔積液患者69例為良性組，包括結(jié)核性胸膜炎35例，肺炎9例，心功能不全9例，膿胸7例，冠心病5例，擴張性心肌病3例，慢性阻塞性肺疾病1例。惡性胸腔積液患者中男57例，女30例，平均年齡(63.24±13.21)歲；良性胸腔積液患者中男52例，女17例，平均年齡(58.00±20.21)歲。惡性組納入標準：(1)經(jīng)胸腔穿刺、閉式胸膜活檢術(shù)、內(nèi)科胸腔鏡、開胸活檢、支氣管鏡活檢等確定檢測出腫瘤細胞存在的患者；(2)胸腔積液細胞學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的患者；(3)病歷資料記錄完整；(4)肝、腎功能無明顯異常，無其他并發(fā)癥。惡性組排除標準：(1)無明確的病理組織學、細胞學診斷；(2)合并其他系統(tǒng)腫瘤、其他系統(tǒng)腫瘤史或其他系統(tǒng)腫瘤轉(zhuǎn)移所致肺癌患者；(3)肝、腎功能嚴重異常或患有血液系統(tǒng)疾病患者；(4)病歷資料記錄不完整。良性組納入標準：(1)結(jié)核性胸膜炎，胸膜病理見結(jié)核性肉芽腫和(或)干酪樣壞死，胸膜組織中找到抗酸桿菌胸腔積液培養(yǎng)出抗酸桿菌；(2)膿胸，胸膜病理見纖維性增生，大量淋巴、漿細胞及中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，并見大量炎性滲出物，同時胸腔積液的細胞計數(shù)及分類結(jié)果異常；(3)心功能不全，對患者根據(jù)美國紐約心臟病學會分級進行評估。良性組排除標準：(1)無明確的病理組織診斷；(2)細菌學等實驗室檢查無法提供佐證；(3)有明確診斷的肝腎疾病患者或下腔靜脈綜合征患者；(4)病歷資料記錄不完整。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知屬同意書。

1.2儀器與試劑 CEA、CYFRA21-1和NSE使用電化學發(fā)光儀進行檢測，購自美國羅氏公司，型號Cobas E601；SCC檢測使用全自動化學發(fā)光免疫分析儀，購自中國深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學工程有限公司，型號Maglumi 1000。

CEA、CYFRA21-1、NSE均使用羅氏公司專用試劑。SCC使用化學發(fā)光免疫分析儀配套試劑。儀器已經(jīng)過性能測試，每次開機確保質(zhì)控合格再納入數(shù)據(jù)。

1.3方法

1.3.1胸腔積液檢測 患者經(jīng)穿刺、活檢等方法采集胸腔積液5 mL入肝素抗凝管送檢。收到胸腔積液標本后按3 500 r/min離心5 min，取上清2 mL，上機待檢。

1.3.2血清檢測 患者清晨空腹抽取靜脈血3～4 mL入帶分離膠的真空采血管送檢，收到標本在其自然凝固后按3 500 r/min離心5 min后分離血清2 mL，上機待檢。如無法立刻上機檢測，則凍入-80 ℃冰箱。

1.3.3陽性判斷標準 當CEA>8 ng/mL，CYFRA21-1>3.3 ng/mL，NSE>20 ng/mL，SCC>2.5 ng/mL判為陽性。

1.4統(tǒng)計學處理 采用SPSS24.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。實驗數(shù)據(jù)分布經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗為非正態(tài)分布，故采用中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25～P75)]表示。2組間腫瘤標志物水平比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較則采用Kruskal-WallisH檢驗，兩兩比較則經(jīng)Bonferroni法校正。同一患者血清與胸腔積液腫瘤標志物水平比較則采用Wilcoxon符號秩檢驗。兩組間陽性率比較采用χ2檢驗，多組間陽性率比較及兩兩比較則采用χ2檢驗和Fisher確切概率法。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者胸腔積液中4種腫瘤標志物水平比較 惡性組胸腔積液中CEA、CYFRA21-1和NSE的水平明顯高于良性組胸腔積液中相應指標，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而兩組SCC水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者胸腔積液中4種腫瘤標志物水平比較[M(P25～P75)，ng/mL]

2.2兩組患者胸腔積液中4種腫瘤標志物陽性率比較 惡性組胸腔積液中CEA、NSE的陽性率明顯高于良性組胸腔積液中CEA、NSE的陽性率，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而兩組CYFRA21-1、SCC陽性率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3不同病理類型肺癌胸腔積液中4種腫瘤標志物水平比較 將惡性組的患者按照病理類型細分為鱗癌、腺癌、小細胞肺癌3種病理類型，分別與良性組進行4種腫瘤標志物水平的比較。鱗癌組、腺癌組、小細胞肺癌組惡性胸腔積液中CEA水平明顯高于良性組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；鱗癌組和腺癌組胸腔積液中CYFRA21-1水平明顯高于良性組和小細胞肺癌組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。小細胞肺癌組胸腔積液中NSE水平明顯高于良性組、鱗癌組和腺癌組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。鱗癌組胸腔積液中SCC水平雖高于其他3組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4胸腔積液中不同病理類型4種腫瘤標志物水平陽性率比較 CEA和NSE陽性率在鱗癌組、腺癌組、小細胞肺癌組中都高于良性組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，小細胞肺癌組NSE陽性率高于腺癌組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表2 兩組患者胸腔積液中4種腫瘤標志物陽性率比較[n(%)]

表3 不同病理類型肺癌胸腔積液中4種腫瘤標志物水平比較[M(P25～P75)，ng/mL]

注：與良性組相比，aP<0.05；與小細胞肺癌組相比，bP<0.05。

表4 不同病理類型肺癌胸腔積液中4種腫瘤標志物陽性率比較[n(%)]

注：與良性組相比，aP<0.05；與小細胞肺癌組相比，bP<0.05。

2.5惡性組胸腔積液與血清中4種腫瘤標志物水平比較 惡性組胸腔積液中CEA、CYFRA21-1、SCC的水平顯著高于血清中相應指標水平，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而惡性組胸腔積液NSE水平雖高于血清NSE水平，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

2.6不同病理類型肺癌胸腔積液與血清中4種腫瘤標志物水平比較 在鱗癌組中，胸腔積液中CYFRA21-1、SCC水平皆明顯高于血清相應指標水平，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在腺癌組中除NSE外，胸腔積液CEA、CYFRA21-1、SCC水平皆明顯高于血清相應指標水平，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在小細胞肺癌組中，胸腔積液CEA、CYFRA21-1水平明顯高于血清相應指標水平，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表5 惡性組胸腔積液與血清中4種腫瘤標志物水平比較[M(P25～P75)，ng/mL]

表6 不同病理類型肺癌胸腔積液與血清中4種腫瘤標志物水平比較[M(P25～P75)，ng/mL]

3 討 論

胸腔積液是呼吸科的常見病、多發(fā)病。對于部分患者而言，胸腔積液可能是腫瘤最初的臨床表現(xiàn)，因此判定胸腔積液的病因?qū)τ诩膊≡\斷顯得至關(guān)重要。目前，胸腔積液的細胞學檢查被認為是診斷惡性胸腔積液的“金標準”，但靈敏度只有50.0%～60.0%，不足以幫助臨床做出決策[3]。即使在胸腔積液中未找到腫瘤細胞，也無法排除罹患惡性腫瘤的可能。隨著技術(shù)手段的發(fā)展，越來越多的腫瘤標志物因其創(chuàng)傷小，易于開展而廣泛運用于臨床診療[4]。

CEA是一種相對分子質(zhì)量約為22×103的多糖類蛋白復合物，是一種廣譜腫瘤標志物，因此，該標志物在腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移中起重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)惡性組胸腔積液中CEA水平以及陽性率都明顯高于良性組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這與其他研究結(jié)果相類似[5-6]，表明CEA對良惡性胸腔積液鑒別有輔助意義。相關(guān)文獻報道，CEA對惡性胸腔積液中腺癌和非腺癌有鑒別意義[7-9]。本次研究發(fā)現(xiàn)腺癌胸腔積液中CEA的水平和陽性率與鱗癌與小細胞肺癌之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與尉艷霞等[8]的研究結(jié)果存在不同。可能原因是本次研究標本數(shù)較少，在今后研究中可以進一步擴大標本量進行驗證。

CYFRA21-1是細胞角蛋白19的可溶性片段，其存在于單層、復層上皮腫瘤細胞的胞質(zhì)中，而良性胸腔積液內(nèi)多存在炎癥細胞、間皮細胞、吞噬細胞、漿細胞等，基本無上皮細胞[10]。CYFRA21-1的升高，多意味著是由上皮來源的腫瘤細胞轉(zhuǎn)移所致。可見CYFRA21-1對于良惡性的胸腔積液有一定的鑒別意義。CYFRA21-1同時也是非小細胞肺癌主要檢測的腫瘤標志物[11]。本研究顯示鱗癌組和腺癌組胸腔積液中CYFRA21-1水平明顯高于良性組和小細胞肺癌組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

NSE是一種正常存在于神經(jīng)內(nèi)分泌組織、周圍神經(jīng)組織和神經(jīng)元中的烯醇酶的γ亞單位，其源于神經(jīng)內(nèi)分泌組織或神經(jīng)層的腫瘤組織。小細胞肺癌屬于神經(jīng)內(nèi)分泌起源腫瘤，可分泌NSE。NSE在胸腔積液、血液中皆可升高，對小細胞肺癌的診斷、鑒別診斷、判斷預后有重要價值[12]。本研究發(fā)現(xiàn)NSE不僅在惡性組胸腔積液中水平明顯高于良性組，還在小細胞肺癌組胸腔積液中也有高特異性的表達，明顯高于鱗癌組與腺癌組中胸腔積液的水平，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。此外，本次研究發(fā)現(xiàn)肺癌組患者胸腔積液與血清中NSE水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這可能是紅細胞和血小板中也有NSE存在，所以血清中也易見到其升高[13-14]。

SCC是腫瘤相關(guān)抗原TA-4的亞型，最早是從宮頸癌病變組織中得到。正常組織中也有表達，但水平較低。肺鱗癌多來源于支氣管上皮細胞鱗狀化生。本研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者胸腔積液SCC的水平高于血清中SCC的水平，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其實除了SCC外，本次研究還發(fā)現(xiàn)惡性組中胸腔積液CEA水平高于血清中水平，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這意味著當肺癌侵犯胸膜后，會刺激機體產(chǎn)生胸腔積液，而惡性胸腔積液中含有大量腫瘤標志物，同時由于胸膜腔的封閉性，CEA、SCC等短時間內(nèi)不易進入血液循環(huán)。這也從側(cè)面說明CEA、SCC可以作為判斷是否有漿膜侵犯的指標[9]。

4 結(jié) 論

對于出現(xiàn)胸腔積液的患者盡快明確病因，可以通過腫瘤標志物的檢查進行輔助診斷。腫瘤標志物的檢查不僅可以作為鑒別診斷良惡性胸腔積液的方法之一，還可以提示臨床注意患者是否有胸膜轉(zhuǎn)移，以及幫助識別原發(fā)腫瘤部位[3]。而其快速、費用低、創(chuàng)傷小等優(yōu)勢不僅有利于臨床治療過程中效果的監(jiān)測，還有利于預后的監(jiān)測[15]。