基于傾向性評分匹配評估腫瘤標志物對不同病理類型肺癌的診斷價值*

田文娟，劉姍姍，李步榮

(1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科,陜西西安 710004；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部,陜西西安 710061)

根據(jù)2019年美國癌癥協(xié)會的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，肺癌是導(dǎo)致癌癥患者死亡的首要原因。在我國2015年的癌癥統(tǒng)計中顯示，肺癌發(fā)生率最高且是引起死亡的首要原因[1]。國際研究顯示，肺腺癌發(fā)病率超過肺鱗癌[2]。肺癌的治療方式與其病理類型密切相關(guān)，其中分子靶向治療對部分從未吸煙的年輕肺腺癌患者有較好的治療效果，肺鱗癌患者則受益于手術(shù)治療，小細胞癌患者大多選擇化療[3]。因此，在臨床上，肺癌病理類型的精準診斷能夠影響患者預(yù)后。

傾向性評分匹配(PSM)在1983年由PROSENBAUM等[4]首次提出，是一種有助于控制組間混雜因素影響的統(tǒng)計學(xué)方法。PSM通過使用Logistic回歸模型進行匹配評分，得到傾向性評分值(PS)，從對照組中尋找一個或多個與處理組個體PS值相同或相近的個體作為配比對象，這種方法在臨床研究中被大量應(yīng)用[5-7]。

血清腫瘤標志物的檢測有助于肺癌的診斷和治療監(jiān)測[8-10]。由于在臨床中，肺癌與肺部良性疾病的準確鑒別尤為重要，本研究選擇肺部良性疾病患者為對照組，通過1∶1 PSM，較好地控制混雜因素對統(tǒng)計分析結(jié)果的影響，從而進一步探討血清癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、非小細胞腫瘤相關(guān)抗原(CYFRA)、糖類抗原125(CA125)、胃泌素釋放肽前體(PROGRP)對不同病理類型肺癌的診斷價值，以及對肺癌與肺部良性疾病的鑒別價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 檢測2018年1月至2019年3月在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科和胸外科住院患者的血清肺腫瘤標志物水平，包括280例肺癌患者(肺癌組)和211例肺部良性疾病患者(良性疾病組)，患者匹配前后基線資料見表1、2。肺癌患者包括144例肺腺癌(TNM分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期34例，Ⅲ期40例，Ⅳ期50例)，76例肺鱗癌(TNM分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期14例，Ⅲ期20例，Ⅳ期26例)，60例肺小細胞癌(局限期21例，廣泛期39例)。肺部良性疾病患者包括50例慢性阻塞性肺疾病，30例支氣管哮喘，30例支氣管擴張，40例肺結(jié)核，61例細菌性肺炎。患者的確診信息和其他臨床信息均通過查詢醫(yī)院信息系統(tǒng)獲得。本研究獲西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準，并獲得納入研究者知情同意。

1.2納入和排除標準

1.2.1肺癌納入標準和排除標準 納入標準：以肺癌為確定診斷和主要診斷，確定診斷的依據(jù)為病理活檢；臨床、病理檢查信息完整；患者均為初次就診；在采集標本前未接受任何治療；未合并其他惡性腫瘤。排除標準：肺癌為可疑診斷；患者為多次就診；在采集標本前已接受治療；合并其他惡性腫瘤；標本為溶血、脂血。

1.2.2肺部良性疾病納入標準和排除標準 納入標準：以良性疾病為確定診斷和主要診斷；臨床信息完整；患者均為初次就診；在采集標本前未接受任何治療。排除標準：良性疾病為不確定診斷；患者為多次就診；在采集標本前已接受治療；標本為溶血、脂血。

1.3儀器與試劑 儀器為羅氏Cobas e 602電化學(xué)發(fā)光分析儀，所用質(zhì)控品、標準品和試劑均為羅氏公司提供的原廠配套產(chǎn)品。

1.4方法 清晨空腹采集入組患者靜脈血4 mL，所用采血管為含有促凝劑的黃色真空采血管，靜置20 min待血液凝固后分離血清，3 500 r/min離心，室溫離心10 min，保證實驗室質(zhì)控在控，按照儀器操作說明書和試劑使用說明書，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測腫瘤標志物。若不能及時檢測，分離血清于凍存管中-20 ℃保存，最長保存1周。CEA、NSE、CYFRA、CA125、PROGRP參考范圍上限分別為5.0 ng/mL、16.3 ng/mL、3.3 ng/mL、24.0 U/mL，65.0 pg/mL，高于上限為異常結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1PSM前基線資料的比較 肺癌組與良性疾病組基線資料比較，性別、吸煙、年齡差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，肺鱗癌組與肺腺癌組基線資料比較，性別、吸煙差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，肺鱗癌組與肺小細胞癌組基線資料比較，性別、年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，肺腺癌組與肺小細胞癌組基線資料比較，性別、吸煙差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 匹配前各組基線資料比較

2.2PSM結(jié)果和匹配后的基線資料比較 通過PSM兩組之間成功匹配的病例對數(shù)，見表2。匹配后的基線資料進行統(tǒng)計學(xué)分析，各組之間年齡、性別、吸煙差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 PSM結(jié)果(n)

2.35種腫瘤標志物在各匹配組間的統(tǒng)計學(xué)分析 肺癌組與對照組相比，5種腫瘤標志物差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；鱗癌組與腺癌組相比，CEA差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且腺癌組高于鱗癌組；小細胞癌組與鱗癌組或腺癌組比較，均為NSE和PROGRP差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 各組基線資料比較(匹配后)

表4 5種指標在各匹配組間的統(tǒng)計學(xué)分析[M(P25～P75)]

注：A為肺癌組與良性疾病組，B為肺鱗癌組與肺腺癌組，C為肺鱗癌組與肺小細胞癌組，C為肺腺癌組與肺小細胞癌組。

圖1 匹配組間具有統(tǒng)計學(xué)差異的各指標ROC曲線

進一步通過Logistic回歸分析(使用Forward：LR法)和ROC曲線分析，對上述有統(tǒng)計學(xué)意義的指標進行診斷性能分析。Logistic回歸分析模型顯示，CYFREA和PROGRP對鑒別肺癌組與良性疾病組貢獻最大，且該模型Omnibus檢驗滿足P<0.05(P=0.000)，說明模型總體有意義，模型擬合優(yōu)度檢驗滿足P>0.05(P=0.370)，說明模型擬合優(yōu)度較高，已有數(shù)據(jù)被充分利用。5種指標在匹配組間的ROC曲線相關(guān)參數(shù)結(jié)果表明，CYFRA和PROGRP聯(lián)合有助于區(qū)別肺癌與對照組，且優(yōu)于單項指標的檢測，靈敏度為67.46%，特異度為81.07%；CEA有助于區(qū)別肺鱗癌與肺腺癌，靈敏度為45.21%，特異度為82.19%；與NSE相比，PROGRP能更好地區(qū)別肺小細胞癌與非小細胞癌，且兩者聯(lián)合檢測，具有更高的靈敏度和特異度；匹配組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的各指標ROC曲線見圖1。

3 討 論

腫瘤標志物在癌癥發(fā)生過程中由腫瘤細胞釋放到體液，以蛋白質(zhì)、酶、糖類抗原、激素等形式存在[11]。研究表明，腫瘤標志物的檢測水平不僅受疾病狀態(tài)的影響，還受患者年齡、性別等基礎(chǔ)因素的影響[12-13]。

CYFRA又稱為細胞角蛋白19片段，當(dāng)細胞發(fā)生癌變時，凋亡的腫瘤細胞釋放角蛋白，并被蛋白酶水解，導(dǎo)致體內(nèi)角蛋白片段水平升高[14-15]。大量的研究表明,CYFRA與非小細胞肺癌密切相關(guān)[16]，并且 CYFRA與肺鱗癌的關(guān)系更密切[17-18]，但在本研究中并未發(fā)現(xiàn)CYFRA在肺鱗癌組與肺腺癌組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與本文使用PSM有關(guān)。已有研究表明，CYFRA與年齡和性別均有關(guān)系，CYFRA水平在男性中偏高，且隨年齡增加而升高；同時，肺鱗癌患病人群多為吸煙的老年男性，而肺腺癌的患病人群多為不吸煙較年輕女性，因此，通過患者之間基線資料的匹配，消除了由于基線資料差異而引起的CYFRA水平差異。另外，本研究表明，在鑒別肺癌組和良性疾病中，CYFRA優(yōu)于其他4項指標，有較高的特異度，可達到81.66%，靈敏度為59.76%；應(yīng)用Logistic回歸分析模型顯示，與PROGRP聯(lián)合，診斷肺癌的性能提高，靈敏度為67.46%，特異度為81.07%。這與以往部分研究結(jié)論不相符[19-20]，在這些研究中CYFRA并未達到相似的診斷性能，可能是因為受到年齡和性別這兩種混雜因素的干擾。因此，筆者建議對于腫瘤標志物參考范圍的確定，應(yīng)根據(jù)年齡、性別等基線資料，確定相應(yīng)的參考范圍，從而提高腫瘤標志物在診斷和鑒別肺癌病理類型及分期中的準確性。

CEA是一種胚胎性抗原，通常產(chǎn)生于胚胎期，當(dāng)內(nèi)胚層分化而來的器官發(fā)生癌變時，會大量合成分泌到體液中，是一種廣譜的腫瘤標志物[21]。本研究顯示，CEA在肺鱗癌組與肺腺癌組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且肺腺癌組高于肺鱗癌組，與目前的研究報道一致[8]，另外，CEA在輔助鑒別肺鱗癌和肺腺癌患者時，具有較好的特異度，為82.91%，但靈敏度較低，為45.21%。對于鑒別兩種肺癌病理類型的CEA閾值，還需要進一步通過大量的臨床數(shù)據(jù)來確定。

本研究顯示，與NSE相比，PROGRP具有更高的靈敏度和特異度，在肺小細胞癌與肺鱗癌的鑒別診斷中，特異度可達到100.00%，靈敏度為91.30%；在肺小細胞癌與肺腺癌的鑒別診斷中，特異度可達到96.55%，靈敏度為91.38%，這表明在臨床中盡管NSE不升高，當(dāng)PROGRP水平異常時，應(yīng)高度懷疑肺小細胞癌。肺鱗癌、肺腺癌、肺大細胞癌及肺結(jié)核患者均可出現(xiàn)NSE升高，因此，當(dāng)臨床上出現(xiàn)NSE水平升高，而PROGRP正常時，對肺小細胞癌診斷的提示作用并不顯著。

CA125屬于非特異性的腫瘤標志物，在肺結(jié)核及肺結(jié)核并發(fā)胸腔積液患者的血清和胸腔積液中，也可能出現(xiàn)明顯的增高，因此，當(dāng)臨床上出現(xiàn)CA125增高，患者有肺部疾病表現(xiàn)時，應(yīng)排除是否由肺結(jié)核引起，本研究也表明CA125不適合單獨用于肺癌的診斷及病理類型的鑒別，可以與其他腫瘤標志物聯(lián)合，對肺癌的診斷有一定的提示作用。

4 結(jié) 論

盡管病理診斷是確診肺癌病理類型的金標準，但在臨床上，當(dāng)患者不適合活檢或反復(fù)活檢未取得陽性標本，又急需選擇治療手段時，腫瘤標志物的檢測將對肺癌的病理類型有一定的提示作用。