流化床制粒過程顆粒水分預測研究

李民東，王海燕，陳慶偉，周軍，皇攀凌

(1.山東大學 機械工程學院，山東 濟南 250061；2.山東大學 藥學院，山東 濟南 250012；3.山東大學 高效潔凈機械制造教育部重點實驗室，山東 濟南 250061)

流化床的工藝參數少，操作時間短，并且可以減低操作者的勞動強度，因此廣泛應用于藥物制粒的生產過程中[1]。

水分是流化床制粒過程中顆粒的關鍵質量屬性之一，水分含量影響最終產品的流動性、可壓縮性和穩定性[2]。許多學者已經對流化床制粒過程水分預測方面做了相關研究，Rantanen等[3]采用近紅外水分測量與溫濕度測量相結合的方法，控制顆粒水分含量的變化。Barla等[4]采用近紅外技術，利用PLS對流化床制粒過程中顆粒的水分進行了定性和定量分析。提升對流化床制粒過程中水分的預測精度，使得水分含量保持在一定范圍內，對提高制粒的成功率具有重要意義。

現階段的流化床制粒過程中無法對物料的關鍵質量屬性進行科學準確的分析，只能在制造生產過程中不斷取樣，依靠工廠工人的經驗對制粒過程顆粒的質量屬性進行分析。這樣使得流化床制粒效率低下，而且很難達到批次間的一致性。為了實時掌握顆粒的關鍵質量屬性，從而對流化床的工藝參數進行及時的控制，必須對流化床設備進行工程化改造。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

微晶纖維、玉米淀粉、乳糖、羧鉀淀粉、對乙酰氨基酚均為分析純。

LGL 002實驗型流化床；xy-102水分含量測試儀；MicroNIR PATU微型近紅外光譜儀。

1.2 設備改造

流化床設備改造示意圖見圖1。

圖1 流化床設備改造示意圖Fig.1 Schematic diagram of fluidized bedequipment renovation

在流化床的底鍋上進行打孔，用于放置近紅外探頭，孔的位置與物料取樣口在同一水平線上，這樣可以保證近紅外光譜數據和獲得的一級數據在相同或相似條件下獲得。采用法蘭將外接探頭安裝到流化床內部使流化床的探頭長度為大概6 cm。

1.3 制粒

活性藥物成分、微晶纖維素、玉米淀粉、乳糖、羧鉀淀粉按比例混合，采用頂噴方式的流化床進行制粒。從流化床取樣口取出少量待測樣品，放到重為M的瓶中稱重，測得重量M1，進行近紅外光譜采集。樣品烘干，每隔1 h稱量1次，直到樣品重量不再變化，經過大約6 h測得烘干樣品重量為M2，通過計算烘干前后的M1和M2質量差，求出樣品的水分含量[5]。

實驗過程中每一批次隔3 min取1次樣品，每批15個樣品，采集了6批一共90個樣品。其中第一批樣品中水分含量見表1。從所有樣本中隨機選取60個樣品作為測試集，用于建立模型并進行交叉驗證，剩下的30個樣品作為預測集。

表1 第一批樣品中水分含量Table 1 Water content in the first batch of samples

1.4 光譜采集

近紅外光譜儀采用漫反射方式采集樣品光譜，光譜范圍是908.1～1 676.2 cm-1，波數間隔為6.195 cm-1，共有125個點的光譜數據 光譜采集軟件為MicroNIR Pro v2.3，得到樣品的近紅外光譜圖見圖2。

圖2 近紅外光譜數據圖Fig.2 Near infrared spectroscopy data map

1.5 光譜建模

為了研究對比建立近紅外光譜預測的最優模型，采用全光譜進行建模分析。分別采用偏最小二乘法(PLS)，粒子群-嶺回歸(PSO-KRR)，隨機森林-偏最小二乘法(RF-PLS)建立回歸模型。通過計算預測集的均方根誤差(RMSE)和相關系數(R)作為模型的評估標準，RMSE越小，R越接近于1，說明真實值與預測值之間的誤差越小，模型的預測能力越好。

2 結果與討論

2.1 偏最小二乘法(PLS)

PLS[6]是一種基于因子分析的多元線性回歸方法。近紅外光譜數據維度較多，而且各個維度之間都存在多重相關性，傳統的回歸分析預測效果較差。PLS集中了主成分分析、典型相關分析和多元線性回歸的特點。在進行PLS計算前，光譜數據和濃度數據都經過中心化處理，對光譜矩陣進行分解提取主因子，消除光譜矩陣中無用的信息，保證光譜數據和水分濃度之間具有良好的線性關系。

首先采用全光譜PLS進行建模，用不同的主成分數在測試集上進行十折交叉驗證，取10次得到的RMSE的平均值作為評價標準，當交叉驗證均方根誤差(RMSECV)最小時，對應的主成分數即為最優。用不同的主成分建立的模型的RMSE見圖3。

圖3 主成分數與RMSE的關系Fig.3 Relation between the number of principalcomponent and RMSE

由圖3可知，當主成分的數目為13時，驗證集的RMSECV值最小。因此，選用主成分為13對預測集進行建模。得到預測集的RMSE值為 0.218 0，相關系數R為0.971 7，結果見圖4。

圖4 PLS模型預測集水分含量預測Fig.4 Prediction of catchment watercontent by PLS model

2.2 粒子群-核嶺回歸(PSO-KRR)

嶺回歸[7]是一種有偏的回歸估計方法，實際上使一種經過優化的最小二乘算法，可以用于克服光譜數據多重共線性的問題。將光譜數據進行l2正則化處理，損失一部分光譜信息，可以有效防止模型的過擬合，從而獲得更符合實際、更加可靠的回歸系數。

核嶺回歸[8]是一種將自變量數據進行非線性變換再進行嶺回歸的技術。基本原理是將原始數據通過核函數映射到高維空間，并用得到的新的高維空間數據建立嶺回歸模型。原始的數據大多是非線性的，而映射后的數據在高維空間往往會呈現出線性的關系，選擇合適的核函數，將光譜數據映射到高維空間進行建模，這樣得到的模型會有更高的精度和更強的泛化能力。

粒子群優化算法(PSO)[9]是一種基于種群的隨機優化算法，使用粒子來模擬鳥群中鳥的捕食，通過判斷與目標點的距離來尋找全局最優點。PSO算法初始化一群隨機粒子作為隨機解，以KRR模型預測的均方根誤差RMSE作為適應度函數來評價解的品質，通過迭代搜尋最優解即得RMSE最小。算法的建模流程圖見圖5。

圖5 PSO-KRR建模流程圖Fig.5 Modeling flow chart of PSO-KRR

通過PSO優化算法，選擇KRR中的最優參數正則化系數alpha，粒子群數目選擇50，目標參數的范圍在1×10-9～1×10-5之間，更新的最小速度為1×10-9，獲得的最優解為alpha=7.681 010 79×10-6，將最優解帶入KRR模型中，得到預測集RMSE為0.215 4，相關系數為0.973 8，結果見圖6。

圖6 PSO-KRR模型預測集水分預測Fig.6 Prediction of catchment water by PSO-KRR model

2.3 隨機森林-偏最小二乘法(RF-PLS)

近紅外光譜儀數據采集過程中，不可避免的會有一些干擾因素，就會產生一些對預測結果無效甚至起反作用的光譜數據，影響模型的預測結果。進行對近紅外光譜數據的波段選擇，剔除無用的光譜數據，不僅可以降低數據的維度，還可以提高預測的精度[10]。

隨機森林(RF)是一種回歸分類器，使用多個決策樹來訓練樣本，并集成預測。從原始的數據中隨機選取一部分特征進行組合，然后對每個特征組合進行打分。用變量重要性的二次距離確定變量重要性的最小閾值，利用所選變量的最優子集進行預測[11]。對于含有噪聲及缺失值的數據，采用RF建模會得到較為準確的結果，對每一個維度的特征進行特征權重提取，設置權重閾值0.005，對貢獻度小的無用數據進行剔除，得到最優的特征組合共有47個維度，基本遍布整個光譜的各個階段，見圖7。

圖7 隨機森林進行波段選擇Fig.7 Feature selection by random forest

利用RF選擇出來的波段，用PLS進行建模，遍歷主成分數，交叉驗證，得到最優主成分數為12，將主成分數帶入PLS模型中，得到預測集RMSE為0.205 9，相關系數為0.973 3，結果見圖8。

圖8 RF-PLS模型預測集水分預測Fig.8 Prediction of catchment water by RF-PLS model

通過上述建模，PLS、PSO-KRR、RF-PLS建立的模型的均方根誤差，相關系數見表2。

表2 模型的RMSE和RTable 2 RMSE and R of models

3 結論

PLS模型的RMSE為0.218 0，R為0.971 7，PSO-KRR模型的RMSE為0.215 4，R為0.973 8；RF-PLS模型的RMSE為0.205 9，R為0.973 3，模型的RMSE得到了較大的提升。預測精度更高，為流化床制粒過程顆粒質量屬性的數字化、智能化監控提供方法。