乙肝孕婦血清標志物模式與HBV-DNA 載量及肝功能關系研究

楊秀欽 倪琛

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球性的公共衛生問題，據相關文獻報道：我國人群乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）攜帶率為7.18%，慢性感染者約為9300 萬，其中慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB） 患者約2000 萬[1]。母嬰垂直傳播是造成新生兒HBV 感染最主要原因[2]。我國從1992年開始實施乙肝疫苗的免疫策略，顯著降低了HBV 的流行，但目前我國育齡婦女HBV 的感染率仍較高，對孕產婦健康和母嬰傳播風險構成威脅[3]。有研究表明孕婦血清HBV-DNA ≥106/mL 或≥107/mL 是HBV 母嬰傳播的閾值，高于此閾值需要聯合應用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗或核苷酸藥物進行母嬰傳播阻斷[4-5]。本文選取767 例在我院產檢HBsAg 陽性孕婦的乙肝血清標志物模式、肝功能指標的丙氨酸氨基轉移酶（alamine aminotransferase，ALT）及HBV-DNA 載量進行回顧性分析，以初步了解乙肝孕婦血清標志物模式、HBV-DNA 載量及肝功能三者之間的關系，為孕期乙肝病毒感染情況的監控和乙肝病毒母嬰傳播的預防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月—11 月在我院產檢的767 例妊娠合并HBV感染的孕婦作為研究對象，年齡介于20～43 歲之間，平均年齡（29.2±2.7）歲。納入研究標準主要包括妊娠的診斷、HBV 感染的診斷，并排除患者患有肝炎活動史、抗病毒治療或免疫抑制治療史、合并丙型肝炎等其他肝炎病毒感染。767 例孕婦根據乙肝血清標志物模式不同分為三個組：即大三陽組[乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e 抗原（HBeAg）、核心抗體（抗HBc）陽性]316例，小三陽組[HBsAg、е 抗體（抗HBe）、抗HBc 陽性]301 例，以及1、5 陽性組（HBsAg、抗HBc 陽性）150 例。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集 767 例孕婦晨起空腹采集靜脈血5 mL，置于非抗凝試管中，輕搖混勻，在室溫下靜置30 min，3 000 r/min 離心10 min 待測。

1.2.2 HBV-DNA 檢測 采用美國生產的儀器為ABI 7500 熒光定量PCR 儀定量檢測血清HBV-DNA 載量，試劑由中山大學達安基因股份有限公司提供，操作按照試劑盒要求進行，結果＞500 U/mL 判定為陽性。

1.2.3 HBV-M 檢測 采用上海科華生產酶聯免疫吸附試驗試劑盒，嚴格按試劑盒說明書操作。

1.2.4 ALT 檢測 采用雙試劑速率法檢測ALT，儀器為a1600型全自動生化免疫分析儀，試劑購于美康生物科技有限公司。正常參考值：ALT 為＜40 U/L。

1.2.5 統計學處理 應用SPSS 18.0 統計軟件進行數據處理，計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗；對ALT 與HBV-DNA陽性率及載量的關系采用Spearman 相關分析。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HBV-M 模式與HBV-DNA 載量關系

送檢的767 例孕婦中大三陽（HBsAg、HBeAg、HBcAb 陽性）316 例，小三陽（HBsAg、HBeAb、HBcAb 陽性）301 例，1、5 陽性（HBsAg、HBcAb 陽性）150 例。三組孕婦在不同水平的HBV-DNA 載量分布及HBV-DNA 陽性率比較上差異均有統計學意義（P ＜0.05）。大三陽孕婦HBV-DNA 陽性率為94.20%，顯著高于其他兩種模式孕婦。HBV-DNA 載量陰性（＜0.5×103U/mL ）孕婦中以小三陽組孕婦居多；HBV-DNA載量在0.5×103～＜1×105U/ mL 間的孕婦中以1、5 陽性組孕婦的陽性率最高；HBV-DNA 載量≥1×107的262 例孕婦中，258例為大三陽組占98.47%（258/262），具體數據詳見表1。

2.2 HBV-DNA 載量與ALT 關系

將767 名孕婦根據HBV-DNA 載量不同分為四組，四組間ALT 異常率差異具有統計學意義（χ2=79.198，P=0.000）。HBVDNA 載量陰性（＜0.5×103）的孕婦ALT 異常率為2.04%（8/393），均為輕度升高。HBV-DNA 載量陽性的孕婦ALT 異常率較陰性組升高，但ALT 水平未隨著HBV-DNA 載量的增加而增高。進一步分析發現ALT 升高程度與HBV-DNA 載量具有一定相關性（r ＝0.255，χ2＝80.150，P=0.000），詳見表2。

2.3 HBeAg 與HBV-DNA 和ALT 的關系

767 名孕婦中HBeAg 陽性316 例，其中HBV-DNA 陽性304 例，ALT 異常59 例；HBeAg 陰性451 例，HBV-DNA 陽性70 例，ALT異常27 例。兩組間HBV-DNA 陽性率和ALT 異常率差異均有統計學意義，詳見表3。

3 討論

HBV 感染是我國最常見的傳染性疾病之一，給人們健康造成嚴重的影響，特別是HBV 感染的妊娠期婦女這一特殊人群，應給予足夠重視。HBV 感染使得妊娠復雜化，如早孕反應加重，妊娠期高血壓及產后出血等疾病的發生率增加；此外還可引起流產、早產、死胎，新生兒死亡率也較正常孕婦明顯升高[6]。目前HBV感染的診斷、治療和預后判斷仍較依賴血清學檢查，檢測項目主要有乙肝血清標志物5 項（HBV-M）、HBV-DNA 載量及與肝細胞損傷程度有關的ALT 等。

表1 不同HBV-M 模式孕婦HBV-DNA 載量分布情況比較[例（%）]

HBV-DNA 直接反映乙肝病毒復制狀態，也是預測乙肝疾病進展或治療效果的重要和獨立指標，乙肝病毒母嬰傳播多見于高HBV-DNA 載量的孕婦。HBeAg 是病毒復制活躍的間接指標，既往研究表明，HBV-DNA 載量與HBeAg 具有明顯的相關性[7-8]。本研究顯示：三組孕婦在不同水平的HBV-DNA 載量分布及HBVDNA總陽性率上差異均有統計學意義（P ＜0.05）。大三陽組（HBeAg陽性），HBV-DNA 載量總陽性率為94.20%遠高于其它兩種模式。HBV-DNA 載量≥1×107的262 例孕婦中，258 例為大三陽，與文獻報道相一致。因此對于HBeAg 陽性的孕婦，應重視孕期乙肝病毒載量的監測。對妊娠合并高HBV 載量患者孕期進行抗病毒治療、出生后進行預防措施，可顯著降低圍產期HBV 傳播率[9]。

ALT 主要存在于肝細胞的細胞質內，當肝臟細胞受損時ALT可釋放至外周血，1%的肝細胞受損即可導致ALT 在血清中的水平升高1 倍[10]。因而ALT 成為臨床評估肝功能的常用指標。本研究顯示孕期HBV-DNA 載量陽性的孕婦ALT 異常率較陰性組高，且高病毒載量孕婦ALT 升高較低病毒載量孕婦更明顯。進一步研究發現ALT升高程度與HBV-DNA載量具有一定相關性（r ＝0.255，χ2＝80.150，P=0.000）。妊娠末期孕婦如合并乙型肝炎病毒感染，體內肝臟醛固酮滅活能力降低，肝細胞受損導致凝血功能下降，產后出血、尿蛋白等并發癥的發生率升高[11-12]。此外，高病毒載量孕婦肝功能恢復較慢，分娩大多提前，早產和手術分娩的幾率增加，早產還會增加新生兒死亡率和患病率。因此應加強乙肝孕婦肝功能監測，發現異常情況及時進行保肝治療。

綜上所述，妊娠合并HBV 會導致肝功能異常幾率增加，大三陽孕婦中高病毒載量比例高，應重視對這部分人群孕期的規范化風險評估，加強各項指標的監測，必要時進行干預治療是防治HBV 母嬰傳播的重要手段。