神經內鏡經鼻入路治療侵襲性垂體腺瘤切除程度的危險因素分析

劉乾坤 李雪元 朱旭強 吳力新 甄英偉 羅文正 閆東明

鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052

垂體腺瘤是顱內較為常見的良性腫瘤，發病率居膠質瘤和腦膜瘤之后，占顱內腫瘤的10%～25%，其中侵襲性垂體腺瘤(invasive pituitary adenoma，IPA)的發病率在垂體腺瘤占15%～35%[1-3]。目前，垂體腺瘤的治療方法包括手術切除治療、藥物治療和立體定向放射治療[4]。垂體腺瘤手術治療的目標是最大程度地切除腫瘤，消除或減弱占位效應，改善術前癥狀，降低復發風險，同時最大可能地減少并發癥的發生[5]。自1960年代末以來，顯微鏡下經蝶竇治療垂體腫瘤被視為“金標準”。而在過去的二十年中，由于手術設備的不斷涌現，操作技術的不斷成熟，特別是內窺鏡的出現，使垂體腺瘤的治療越來越傾向于選用神經內鏡經鼻蝶的手術方法。神經內鏡由于其廣闊的視野，充分的照明，不同角度鏡頭的轉換，可以抵近觀察腫瘤及其周圍結構的關系，被廣泛應用于垂體及其鄰近部位腫瘤的手術治療[6]。神經內鏡經鼻蝶治療垂體腺瘤具有微創性，全切除率高，圍術期安全性高，創傷小，術后并發癥少等優點[7]。對于垂體大腺瘤或巨大腺瘤、浸潤性腺瘤，神經內鏡經鼻蝶治療可能會有更好的臨床結果[8-9]。相關研究顯示，術前Knosp分級、腫瘤體積、腫瘤位置與周圍的浸潤是影響手術效果的危險因素[8.10]。本文討論了神經內鏡經鼻蝶治療侵襲性垂體腺瘤切除程度的影響因素，對臨床醫師術前及術中預測切除程度，術后診療方案的確定具有重要的參考價值。

本研究收集2016-09—2019-06鄭州大學第一附屬醫院神經外科住院治療并采用神經內鏡經鼻蝶入路治療的127例IPA患者的臨床資料進行回顧分析，確定影響IPA全部切除的危險因素，為臨床IPA患者的術后切除程度提供預測，并輔助手術醫師術前評估及術中操作。

1 資料與方法

1.1研究對象選取2016-09—2019-06在鄭州大學第一附屬醫院神經外科采用神經內鏡經鼻入路治療的IPA患者，根據Knosp分級(3、4級)、單側或雙側海綿竇侵襲、體積大小與位置(是否突入鞍上或侵入蝶竇、僅侵襲海綿竇)、術中腫瘤質地分別進行分類。

1.2納入標準所有患者為首次在鄭州大學第一附屬醫院由同一治療組行神經內鏡經鼻入路手術治療；術前MRI增強提示為侵襲性垂體腺瘤；符合手術適應證；術后均行MRI增強掃描；術后病理均為垂體腺瘤。

1.3一般資料本組患者年齡16～77(51.0±13.3)歲，Knosp分級3級91例，Knosp分級4級36例；單側海綿竇侵襲68例，雙側海綿竇侵襲59例；垂體微腺瘤和垂體大腺瘤108例，垂體巨大腺瘤19例；突入鞍上或侵入蝶竇90例，僅侵襲海綿竇37例；腫瘤質地偏軟103例，偏韌24例。

1.4影像學資料患者入院后給予鞍區MRI增強及蝶竇CT檢查，根據包繞頸內動脈范圍判斷Knosp分級，根據平面最大徑劃分為垂體微腺瘤、垂體大腺瘤、垂體巨大腺瘤，并根據術中所見評估腫瘤質地。

1.5切除程度術后復查進行MRI增強掃描，評估切除程度。影像學判斷標準：(1)若術后MRI檢查未見腫瘤殘留，可判斷為全部切除；(2)若術后MRI檢查僅有少量腫瘤殘留，則可判定為大部分切除；(3)若術后MRI檢查可見大部分腫瘤殘留，則判定為部分切除[11]。

1.6手術方法所有患者由同一治療組完成手術，均在全身麻醉下操作，手術可采用雙人三手或雙人四手操作，通常選擇右側鼻腔作為主要手術通道，必要時可雙鼻腔通道操作。以縮血管藥物收縮鼻腔黏膜后，應用0°或30°鏡頭進入蝶竇腔，切除術區黏膜，顯露解剖標志后，根據侵襲方向與范圍設計骨窗大小，磨鉆暴露鞍底硬膜，垂體微腺瘤進行包膜外切除，垂體大腺瘤及巨大腺瘤，按照鞍內、鞍上、鞍膈下、雙側海綿竇內側壁順序依次切除，最后根據有無腦脊液漏進行填塞。

1.7統計學分析將侵襲性垂體腺瘤患者的臨床數據應用SPSS 21.0軟件進行統計學分析，對符合正態分布的變量以均數±標準差表示，采用t檢驗或方差分析進行組間比較；計數資料采用例數或百分數表示，應用秩和檢驗進行組間比較。單因素分析IPA切除程度的影響變量，對其中具有統計學意義的自變量進行有序二分類Logistic回歸分析，計算OR值與95%置信區間。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1治療結果127例患者中，全部切除90例，大部分切除23例，部分切除14例。其中Knosp 3級、4級垂體腺瘤全部切除比例分別為74/91、16/36，單側或雙側海綿竇侵襲垂體腺瘤全部切除比例分別為55/68、35/59，垂體微腺瘤和垂體大腺瘤、垂體巨大腺瘤的全部切除比例分別為86/108、4/19，突入鞍上或侵入蝶竇、僅海綿竇侵襲的全部切除比例為59/90、31/37，術中腫瘤質地偏軟、偏韌的全部切除比例分別為81/103、9/24。

2.2單因素分析腫瘤的Knosp分級與單雙側侵襲、體積大小與位置、腫瘤質地是影響切除程度的危險因素，差異有統計學意義(P<0.05)，而年齡、性別與腫瘤的切除程度無關，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3有序二分類非條件多因素Logistic回歸分析將切除程度按照全部切除與未全部切除劃分為二分類變量，并對腫瘤的Knosp分級與單雙側侵襲、體積大小與位置、腫瘤質地進行非條件多因素Logistic回歸分析，結果顯示，腫瘤的Knosp分級、大小與質地為影響切除程度的獨立危險因素(P<0.05)；而單側或雙側海綿竇侵襲、腫瘤位置(是否突入鞍上、是否侵入蝶竇)為影響切除程度的非獨立危險因素(P>0.05)。見表2。

2.4典型病例患者男，60歲，以“頭暈1 a”為主訴人院，余體格檢查未見明顯異常。術前MRI平掃與增強掃描提示，鞍窩擴大，鞍背骨質信號中斷，鞍內及鞍上、斜坡、蝶竇內可見異常信號，大小約31 mm×33 mm×26 mm(上下徑×左右徑×前后徑)，視交叉明顯受壓上抬，垂體柄左偏，右側頸內動脈海綿竇段可見完全包繞。術后復查MRI提示腫瘤全部切除。病理學診斷：垂體腺瘤，免疫組化結果提示為非功能性腺瘤。隨訪未見其他并發癥(圖1)。

圖1 A、B：術前MRI顯示鞍內及鞍上侵襲，視神經受壓上抬；C：術前MRI顯示斜坡及鞍上侵襲；D：術前MRI顯示右側頸內動脈海綿竇段完全包繞，Knosp分級4級；術后MRI復查，冠狀位(E、F)、矢狀位(G)及軸狀位(H)腫瘤全部切除

表1 影響IPA切除程度的單因素分析

表2 影響海綿竇IPA切除程度的多因素Logistic分析

3 討論

垂體腺瘤的侵襲性是多方面因素作用的結果，MA等[12]研究發現，DNA(Cytosine-5)-甲基轉移酶1(DNMT1)和DNA(Cytosine-5)-甲基轉移酶3A(DNMT3A)的過表達與人垂體腺瘤中腫瘤抑制基因的侵襲性和過度甲基化有關。LIU等[13]實驗證實，zeste同源物2(EZH2)上調與人類垂體腺瘤的腫瘤浸潤、增殖和血管生成有關。對相關蛋白研究表明，垂體腺瘤細胞中的周期蛋白B1(CCNB1)高表達，可通過上皮-間質轉化(EMT)影響海綿竇的侵襲[14]。而相關RNA研究顯示，MiR-106b可通過調節PTEN以及PI3K/AKT信號通路和MMP-9表達的活性來影響垂體腺瘤細胞的遷移和侵襲[15]。腫瘤細胞中的DNA、RNA片段，相關蛋白及腫瘤內部的纖維狀結構[16]等，是垂體腺瘤侵襲性的成因。IPA往往侵襲包繞重要神經血管，且體積大小與侵襲方向各異，手術操作難度大，風險高，導致全部切除程度往往不甚理想。WANG等[17]的研究顯示，在1 166例垂體腺瘤患者中，微腺瘤總清除率達到98%，大腺瘤92%和巨腺瘤76%。任祖淵等[11]的研究顯示，270例垂體瘤患者中，Knosp分級為3、4級85例，58.8%的病例達到垂體腺瘤的全切除。陽吉虎等[18]統計50例次神經內鏡擴大經鼻蝶入路切除侵襲性垂體腺瘤患者，腫瘤全切除34例次(68.0%)，提示侵襲性垂體腺瘤患者手術腫瘤全切仍存在較大困難。

本研究從腫瘤的Knosp分級、單側或雙側海綿竇侵襲、大小與侵襲方向、腫瘤質地入手，試圖找出影響腫瘤全切的危險因素，指導臨床預測IPA患者的術后腫瘤切除程度，并為手術醫師術前評估及術中操作提供判斷依據。本次單因素分析初步明確腫瘤的Knosp分級與單雙側侵襲、體積大小與位置、腫瘤質地是影響切除程度的危險因素。對其進行多因素Logistic回歸分析顯示，Knosp分級、腫瘤大小與腫瘤質地為影響切除程度的獨立危險因素。依次探討原因，其中Knosp分級為4級的患者切除程度低，這可能是由于腫瘤包繞頸內動脈過于緊密，使頸內動脈受壓、移位，術中為避免完全刮除腫瘤導致頸內動脈或其分支的出血，同時減少海綿竇內滲血，減輕因手術視野盲區造成的損傷，造成切除程度低；腫瘤的切除程度與體積大小呈明顯相關性，可能原因是腫瘤體積過大，導致手術范圍暴露相應增大，對重要神經及血管損傷的概率增加，在安全范圍內做到充分減壓后，為防止術中因盲目追求全切導致并發癥的出現，致使腫瘤剩余；Logistic回歸分析同時顯示，腫瘤質地與全切程度具有高度相關性，這可能是因為腫瘤質地較韌，導致腫瘤不易刮除，且與周圍血管神經粘連較為緊密，為減少牽拉及銳性分離造成的損傷，導致腫瘤殘余。

目前關于如何在安全范圍內提高切除程度，相關學者提出諸多見解。PALUZZI等關于手術入路的選擇指出，對于向鞍上生長的侵襲性垂體腺瘤，可在術中磨除鞍結節及部分蝶骨平臺，通過蝶骨平臺入路，最大限度切除腫瘤；對于向海綿竇侵襲的腫瘤，可磨除鞍旁周圍骨質，充分暴露頸內動脈及海綿竇前壁，通過海綿竇入路切除腫瘤；對于向斜坡生長的侵襲性垂體腺瘤，應根據腫瘤侵襲的方向與大小磨除斜坡骨質，最大限度暴露以利于腫瘤切除[19]。操作者可根據IPA的侵襲范圍，選擇合適的手術入路有助于腫瘤的全切并減少并發癥的產生[20]。若術中腫瘤質地稀軟，術中采用呼吸末正壓通氣增加顱內壓的方法可以使部分腫瘤落入手術野[21]。壽雪飛等[22]提出在切除過程中應注意尋找假包膜與正常垂體腺瘤的界面。一旦找到分界，用顯微取瘤鉗與吸引器配合將假包膜完整剝離下來，以達到腫瘤包膜外全切除。

隨著各類術中成像儀器的出現與進一步完善，相關輔助手段日益得到重視。研究表明，先進的圖像引導方案可以在術中呈現術腔結構和動脈走行，可有助于減少內鏡經蝶竇手術的并發癥發生率[23]。在腫瘤向海綿竇浸潤和鞍上或鞍旁擴展的情況下，通過術中MRI導航，可進一步明確切除范圍，具有更高的全切率和更低的殘留腫瘤體積[24-25]。LI等[26]也提出術中MRI可以有效地確定垂體腺瘤的切除范圍，并能夠實時判斷手術切除程度，為提高手術準確性和安全性提供依據。臨床研究指出術中超聲可以觀測到頸內動脈以及顱底結構的改變，識別殘余腫瘤，同時也更加安全[27-28]。吲哚菁綠作為一種熒光試劑，可實時顯示出頸內動脈和海綿狀竇，能夠引導對腫瘤的切除[29]。另外，4K超高清圖像分辨率內窺鏡的應用可以顯著提高操作者對切除進程的判斷，有助于復雜情況的處理[30]。因此，在侵襲性垂體腺瘤的切除過程中可借助多種輔助手段，最大限度提高腫瘤的切除程度。

術前較大的腫瘤在初次手術全切除后的復發風險較高，因此，應嚴密監測腫瘤全切之后的影像學表現[31]。如果術后有殘余生長或腫瘤復發，可以考慮放療。放射治療是治療殘留、復發和(或)難以全切侵襲性垂體腺瘤的輔助療法，能夠明顯控制腫瘤的生長，并實現內分泌癥狀的緩解[32]。若治療效果不佳，替莫唑胺可以作為一線化療藥物，用于標準治療失敗后侵襲性垂體瘤患者[33]。術后殘余或復發患者的非手術治療方法始終是困擾臨床醫師的難題，未來期待更多臨床試驗及統計數據，以指導該類型患者的治療。

需注意的事項：(1)手術經驗：ZAIDI等[34]通過臨床資料分析顯示，對于內鏡下經鼻蝶入路掌握不熟練的醫生與顯微鏡下經鼻蝶手術熟練操作的醫生而言，其術后患者腫瘤的全切率、術后并發癥等方面無明顯差異。因此，在術者進行IPA切除手術前，需不斷進行神經內鏡的基礎訓練，能夠適應在鼻腔狹小空間內進行精準操作，并與助手形成默契，有助于提高切除程度。(2)手術器械的選用：OERTEL等[35]指出，選用多種角度的內窺鏡對術區進行直視探查，可能會提高腫瘤的切除程度。在轉換操作空間時，應及時根據手術視角選用合適鏡頭，對操作范圍進行抵近觀察；并根據手術操作空間選取大小合適、角度匹配、邊緣光滑的吸引器，必要時可采用雙吸引器操作；根據腫瘤侵襲方向與范圍，選擇長度合適、彎曲角度不同、直徑匹配的刮匙，配合吸引器切除腫瘤。(3)在進行銳性操作前，應用長局麻針頭對操作部位進行試探性穿刺，防止誤傷重要血管，在處理較韌腫瘤時，應逐步分塊切除，盡量減少牽拉與銳性分離。

Knosp分級、腫瘤大小與腫瘤質地為影響切除程度的獨立危險因素。因此，術前分析腫瘤Knosp分級與腫瘤大小，術中評估腫瘤質地及其與周圍組織緊密程度，熟練操作與應用技巧，有助于提高切除程度。