左乙拉西坦對小兒癲癇的療效及TLR4/NF-kB IL-6 TNF-α hs-CRP水平的影響

陳玉霞

商丘市第三人民醫院，河南 商丘 476000

癲癇是小兒多發疾病，超過一半的癲癇患兒首次發作是在兒童時期，癲癇發病緩慢、病程長、難以徹底治愈、容易反復發作，對患兒生活以及生長發育都有嚴重影響[1]。其致病因素尚未明確，是一種發作性、慢性疾病，由多種原因引起的腦功能障礙[2]。小兒時期癲癇發病的主要原因是顱腦外傷、熱驚厥、中樞系統感染、代謝障礙、遺傳、圍生期和產前等多種因素。醫學界大多認為癲癇是由大腦灰質神經元超同步化、反復異常的放電所致，具體是因不同病因導致的電信號、腦部神經元電位傳遞異常，而引發中樞神經系統短暫、突然的障礙，屬于一類慢性疾病[3-4]。West綜合征為癲癇的一個亞型，能夠極大的影響患兒的認知能力與心理健康，病情較為嚴重，一般情況下，原發性癲癇不會影響患兒的智力[5]。研究發現，目前臨床大多數癲癇患兒對癲癇不同程度發作均產生擔憂，自身社會角色出現弱化，恥辱感逐漸形成，小兒生長發育受到影響，同時會產生心理疾病。兒童階段機體各個系統還未完全成熟發育，尤其是神經系統在兒童時期受影響的可能性很大，很容易出現智力、認知方面的發育異常，所以對于小兒癲癇，在明確診斷后必須積極實施治療，以最大程度控制病情，緩解癥狀，減輕對小兒生長發育的影響[6]。

癲癇的發生發展與免疫有著密切關系，因此還是一種免疫相關性神經系統疾病，癲癇的發生與進展與炎性因子密切相關，癲癇發作時，各種炎性因子加重神經元損傷，補體級聯反應和IL-6、TNF和IL-1β等前炎癥因子均能明確促進癲癇的發生、發展。研究證實，神經元細胞在腦內炎癥的作用下興奮性明顯增高，并加速癲癇發生，而大腦膠質細胞和神經元的損傷又加劇炎癥。研究發現，癲癇患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平是炎性反應的重要指標，較健康人群有較大的差異，因此為了解癲癇的炎性反應情況，檢測患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平非常必要。同時，癲癇反復、長期發作的重要發病機制之一是炎癥和免疫因素，癲癇治療中減少顱內的免疫炎癥反應起著重要的作用。核因子(NF-kB)與炎癥免疫反應密切相關，參與多種基因的轉錄調控，是一種具有多向轉錄調節作用的蛋白質。Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)可激活NF-kB，TLR4活化后，通過調節TLR4/NF-kB信號通路來緩解神經元凋亡發生，它是先天性免疫反應識別病原體的一個重要分子[7]。左乙拉西坦能夠通過調節患兒機體神經遞質釋放，進而控制癲癇發作，是一類新型抗癲癇藥物；本研究具體分析其用于小兒癲癇治療中的效果及對Toll樣受體4(TLR4)、核因子(NF-kB)及炎癥因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平的影響。

1 對象及方法

1.1對象以商丘市第三人民醫院2015-04—2019-04收治的103例小兒癲癇為對象，按照隨機數字表法分為2組，觀察組52例，男30例，女22例，年齡3～10(6.38±2.70)歲；病程1～8(4.63±2.19)個月。對照組51例，男28例，女23例，年齡4～11(6.95±2.94)歲；病程2～8(5.02±2.33)個月。2組年齡、性別、病程比較差異無統計學意義(P>0.05)。(1)納入標準：①符合癲癇診斷標準；②年齡不超過12歲；③癲癇發作頻率2次/月以上；④參與研究前未接受過相關治療；⑤患兒家長對本研究內容知情并簽署同意書，研究獲得醫院倫理委員會批準通過。(2)排除標準：①病變導致大腦多個部位受侵，存在嚴重生命危險；②近期接受過抗癲癇治療；③對研究藥物過敏；④合并其他嚴重疾病；⑤其他不符合納入標準者。

1.2方法2組患兒均先接受常規治療，控血壓、抗感染、水電解質紊亂糾正等。對照組加用卡馬西平治療，每天5 mg/kg，間隔1周增加一次用藥劑量，至每天10 mg/kg，最大劑量不超過每天20 mg/kg。持續治療3個月。

觀察組患兒接受左乙拉西坦治療，初始給藥劑量為每天8～24 mg/kg，間隔1周增加一次用藥劑量，維持劑量為每天20～50 mg/kg，最大劑量不超過每天50 mg/kg。治療期間如果患兒癲癇發作，增加用藥劑量，但每天控制在2 g/d以下，持續治療3個月。

1.3評價指標

1.3.1 療效標準：完全控制：治療后患兒癲癇完全無發作，停藥后無復發；基本控制：治療后患兒癲癇發作頻率下降超過四分之三，其他伴隨癥狀消失；好轉：治療后患兒癲癇發作頻率下降1/2～3/4，其他伴隨癥狀消失；無效：治療后患兒癲癇發作頻率下降不足50%，其他伴隨癥狀仍明顯。總有效率=完全控制率+基本控制率+好轉率[8]。

1.3.2 Toll樣受體4(TLR4)/核因子(NF-kB)水平：分別在治療前、治療后抽取患兒清晨空腹狀態下6 mL靜脈血液，低溫下行15 min離心處理，離心速度2 000 r/min，進行血清的常規分離，通過酶聯免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)對血清TLR4、NF-kB水平進行測定，選擇美國R&D公司的試劑盒，嚴格依據說明書進行操作。

1.3.3 炎癥因子水平：分別在治療前、治療結束后抽取患兒清晨空腹狀態下6 mL靜脈血液，低溫下行15 min離心處理，離心速度2 000 r/min，進行血清的常規分離，血清白介素6(interleukin-6，IL-6)采用人IL-6 ELISA 試劑盒(南京裴爾森生物科技有限公司)進行檢測，血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)采用人TNF-αELISA試劑盒(上海億欣生物科技有限公司)進行檢測，血清超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)采用人 hs-CRP ELISA 試劑盒(上海源葉生物科技有限公司)進行檢測。

2 結果

2.12組患兒總有效率比較觀察組治療總有效率為94.23%，對照組為78.43%(P<0.05)。見表1。

2.22組治療前后TLR4/NF-kB水平比較觀察組治療前 TLR4、NF-kB水平無顯著性差異(P>0.05)，治療后2組患兒TLR4、NF-kB水平均有下降，與組內治療前比較有顯著性差異(P<0.05)，觀察組治療后 TLR4、NF-kB水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3炎癥因子水平比較治療前觀察2組炎癥因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均有下降，與組內治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療后觀察組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表1 2組患兒總有效率比較 [n(%)]

表2 2組治療前后TLR4/NF-kB水平比較

注：與組內治療前比較，*P<0.05

3 討論

小兒癲癇多發于兒童，易引發患兒反復發作的肌肉抽搐和出現情感、意識、感覺等方面短暫異常等癥狀，一般發作時會持續十幾秒到數分鐘。現代醫學研究發現，一般與中毒性腦病、腦變性病、腦腫瘤、復雜型高熱驚厥后腦損傷、外傷、腦血管病、內分泌及營養代謝障礙疾病、顱內感染、圍產期腦損傷、遺傳代謝病、神經皮膚綜合征以及先天腦發育畸形等因素密切相關，發病機制及病因復雜[9-10]。癲癇的發作實際上是大腦神經元異常放電，大腦功能會出現短暫性、突發性障礙，癲癇的發作會一定程度破壞患兒神經系統，影響患兒智力發育以及認知功能[11]。在病情發作期間，會嚴重損傷患兒的腦結構，并且受遺傳、治療方式等因素的影響，還會使其認知功能受損。若不及時治療，對患兒的生長發育產生極為不利的影響，將導致電解質代謝紊亂、營養不良等并發癥，損傷患兒的腦功能，嚴重威脅患兒的生命健康。

表3 2組治療前后炎癥因子水平比較

注：t1、P1為2組治療后比較，與組內治療前比較，*P<0.05

小兒癲癇的治療方面，目前國內外臨床主要以抗癲癇藥物治療為主，藥物一直是臨床治療癲癇的重要方法，臨床可選的藥物有多種，不同的藥物其療效也各不相同，而且部分藥物持續應用會有明顯不良反應，這種藥物的不良反應對于成年患者而言，停藥以后會逐漸恢復，很少影響治療安全性。大量臨床研究結果發現，學齡期癲癇患兒長時間服用抗癲癇類的藥物，會直接影響其學習能力、持續警覺性、注意力和神經反應，嚴重影響患兒的生長發育，所以選擇高效且安全性高的藥物進行治療非常重要[12]。本研究選擇的左乙拉西坦是一類新型抗癲癇藥物，抗癲癇機制具有特異性，經結合中樞神經的突觸囊泡蛋白2A實現對突觸囊泡內神經遞質釋放的調控，達到阻止神經元異常放電的傳導，實現抗癲癇效果的發揮。左乙拉西坦是一類新型抗癲癇藥物，左乙拉西坦臨床應用中腦電圖顯示，沒有明顯影響腦電背景活動程度，且可以抑制局灶性的癇樣放電。臨床研究發現，小兒癲癇的治療，在控血壓、抗感染、水電解質紊亂糾正等常規治療的基礎上應用左乙拉西坦，能夠加快恢復正常腦電圖，也能快速改善患兒臨床癥狀。

研究發現，檢測血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平能反應小兒癲癇患者炎性反應情況，這些都是炎性反應的重要指標，較健康人群比較，癲癇患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均差異顯著[13]。其中TLR4/NF-kB信號通路在細胞氧化應激、分化死亡、增殖凋亡等方面起到了重要的調控作用。研究顯示，NF-kB在癲癇發作中的作用復雜，與炎癥免疫反應密切相關，參與多種基因的轉錄調控，是一種具有多向轉錄調節作用的蛋白質[14]。NF-kB在癲癇發作中表現為：(1)NF-kB既能夠促使神經元死亡，又有神經保護性作用，其不同的磷酸化形式或不同亞型激活發揮不同的功能；(2)其神經保護作用是通過上調腦源性神經營養因子BDNF等營養因子來完成；(3)NF-kB激活后加劇癲癇發作并參與了癲癇發作過程導致的病理損害，這是通過使NOSⅡ、p-gP、IL-1B及TNF-α等下游炎癥基因表達增多完成。TLR4活化后，可激活NF-kB，通過調節TLR4/NF-kB信號通路來緩 解神經元凋亡發生[15-16]。

本研究顯示，左乙拉西坦治療小兒癲癇不僅能夠更迅速控制癲癇發作，減輕臨床癥狀，還能夠有效減輕機體炎性程度。相關研究顯示[17]，左乙拉西坦組治療后TLR4、NF-kB水平明顯低于治療前，且治療后TNF-α、IL-6水平明顯低于治療前(P<0.05)，與本研究結果具有一致性。TLR4/NF-kB 信號是細胞信號轉導經典通路，在細胞炎性反應、氧化應激、細胞增殖、細胞凋亡等多類生理病理過程中均存在非常重要的作用[18]。另外研究發現[19]，癲癇發作狀態下，谷氨酸會產生興奮毒性，對巨噬細胞形成誘導，促使自由基形成，使血腦屏障受破壞，啟動免疫應答反應，增加炎性因子的釋放，升高炎癥因子水平，所以控制炎癥因子水平也是癲癇治療的重要內容。左乙拉西坦可以減低谷氨酸的興奮毒性，控制炎癥因子釋放，使腦內善神經元的受損程度減輕，減輕炎癥反應[20]。左乙拉西坦治療小兒癲癇能夠提升臨床療效，改善TLR4/NF-kB水平及炎癥因子水平，應用價值明顯。