銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對急性期腦梗死神經(jīng)功能的影響

王青松 陶艷麗 丁志剛 凡 芳 周佩洋 楊 軍

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院，湖北 襄陽 441000

急性腦梗死是臨床上常見的腦血管疾病之一，是指腦組織急性缺氧、缺血及壞死引發(fā)的以意識障礙、偏癱、失語、吞咽障礙等為主要臨床表現(xiàn)的一系列神經(jīng)功能缺損癥狀，具有發(fā)病急、病情進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，其致殘率及病死率均較高，嚴(yán)重威脅患者的生命和身心健康[1-2]。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1)是神經(jīng)細(xì)胞膜比較重要的組成部分，它在修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的再生及改善腦電活動(dòng)等方面具有非常的重要作用，對急性腦梗死患者的神經(jīng)功能也有明顯的改善作用[3]。許多研究表明，中藥制劑對治療急性腦梗死有比較良好的療效。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺是我國近年來新研發(fā)的一種中藥制劑，其有效成分主要包括銀杏內(nèi)酯K、B、A等，主要用于周圍血液循環(huán)障礙性疾病、缺血性心腦血管疾病等疾病的治療。近年研究發(fā)現(xiàn)，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂、銀杏二萜內(nèi)酯葡胺臨床上用于治療急性期腦梗死的療效都較好，但是關(guān)于二者聯(lián)用的效果研究報(bào)道較少。本研究旨在探討GM1聯(lián)合銀杏二萜內(nèi)酯葡胺對急性期腦梗死患者神經(jīng)功能及血液流變學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料選取 2017-01—2019-03襄陽市第一人民醫(yī)院收治的急性缺血性腦卒中患者103例，患者經(jīng)頭顱MRI及神經(jīng)系統(tǒng)檢查確診為ACI，發(fā)病時(shí)間<72 h，患者癱瘓肢體肌力<4級。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為單用組和聯(lián)用組，其中單用組51例和聯(lián)用組52例。2組患者年齡、性別、梗死部位、發(fā)病時(shí)間和病情等基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。符合我國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)院倫理委員會審核同意，所有患者或其家屬對本研究完全知情，自愿同意并簽字。

注：梗死面積輕度為0～9 cm3，中度為10～29 cm3，重度為>30 cm3

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)西醫(yī)臨床診斷滿足《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中的急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部磁共振成像(MRI)檢查確診；(2)首次發(fā)病；(3)4.5 h<發(fā)病時(shí)間<72.0 h；(4)治療前1個(gè)月內(nèi)均未服用對本研究產(chǎn)生影響的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有心血管、內(nèi)分泌、肝、腎功能不全者；(2)有顱腦創(chuàng)傷、腦出血或腦腫瘤史者；(3)伴有血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者；(4)伴精神障礙性疾病或嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙者；(5)對本研究藥物過敏者；(6)伴惡性腫瘤者；(7)不能積極配合本研究治療及隨訪者。

1.3治療方法單用組患者入院后予以西醫(yī)常規(guī)治療，包括依達(dá)拉奉注射液30 mg/次，2次/d，靜滴；阿司匹林腸溶片100 mg/次，1次/晚，口服；阿托伐他汀鈣片20 mg/次，1次/晚，口服；該組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以GM1注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20046213)靜滴，80 mg/次，1次/d；聯(lián)用組患者在單用組基礎(chǔ)上再聯(lián)合應(yīng)用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液(Diterpene Ginkgolides Meglumine injection，DGMI)(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20120024)25 mg(5 mL)加入0.9%氯化鈉注射液250 mL作為溶劑稀釋后靜滴，1次/d，每次靜滴時(shí)間>3 h。2組治療時(shí)間均為2周。

1.4觀察指標(biāo)對比2組治療前及治療后其格拉斯哥昏迷評分(GCS)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、Barthel指數(shù)、血液流變學(xué)等指標(biāo)的變化。通過GCS評分評價(jià)2組患者的睜眼反應(yīng)、語言反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)情況，分值為3～15分，分值升高表示患者的意識清醒程度好轉(zhuǎn)。神經(jīng)功能缺損評分，按照中國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)來評定。日常生活活動(dòng)能力采用Barthel指數(shù)評定包括控制大、小便，修飾、進(jìn)食、穿衣、床椅轉(zhuǎn)移、洗澡、上廁所、行走、上下樓梯。血液流變學(xué)監(jiān)測包括全血還原黏度、血漿黏度、全血黏度(低切、中切、高切)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血小板聚集指數(shù)及血漿纖維蛋白原等指標(biāo)的改變。

2 結(jié)果

2.12組治療前及治療后GCS評分比較2組治療前GCS評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后GCS評分顯著升高；且以聯(lián)用組的變化更為顯著(均P<0.05)。見表2。

2.22組治療前及治療后NIHSS評分、Barthel指數(shù)分?jǐn)?shù)對比2組在治療前NIHSS評分和Barthel指數(shù)分?jǐn)?shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療14 d后NIHSS評分和Barthel指數(shù)均優(yōu)于治療前(均P<0.05)，治療14 d后聯(lián)用組病患Barthel指數(shù)分?jǐn)?shù)及NIHSS評分均優(yōu)于單用組(P<0.05)。見表3。

表2 2組患者治療前后GCS評分變化比較 (分，

注：與治療前比較，aP<0.05；與單用組比較，bP<0.05

表3 2組患者治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較 (分，

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與單用組治療后比較，bP<0.05

2.32組治療前及治療后血液流變學(xué)指標(biāo)比較2組治療前全血黏度(低切、中切、高切)、血漿黏度、全血還原黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血小板聚集指數(shù)及血漿纖維蛋白原比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后各指標(biāo)均顯著降低，且聯(lián)用組降低程度較單用組更明顯(均P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與單用組治療后比較，bP<0.05

3 討論

急性腦梗死是中老年人群的常見病、多發(fā)病，具有“四高”特點(diǎn)，即發(fā)病率高，復(fù)發(fā)率高、致殘率高、病死率高的特征，其結(jié)果在很大程度上危害了中老年人的生活生存能力。一般在臨床上急性期是指患者發(fā)病后2周內(nèi)，對于腦梗死處理上主要強(qiáng)調(diào)是早期診斷、早期治療、早期康復(fù)和早期預(yù)防卒中的再發(fā)[4-5]。腦梗死絕大多數(shù)是在腦血管動(dòng)脈粥樣硬化病變上進(jìn)展發(fā)生，在腦動(dòng)脈血栓形成的過程中，尤其是血小板起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)機(jī)體的血管內(nèi)皮細(xì)胞受到破壞時(shí)，人體內(nèi)的血小板就被激活，從而容易產(chǎn)生血栓；其次是當(dāng)微血管發(fā)生變形時(shí)，血液中的血小板就發(fā)生破裂從而產(chǎn)生并釋放出顆粒性的內(nèi)容物，如有溶酶體顆粒、致密顆粒等，演變過程中其可產(chǎn)生多種活性物質(zhì)成分，則會更進(jìn)一步促使血小板的聚集[6]。血液高凝狀態(tài)、微循環(huán)障礙以及動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦梗死的病理基礎(chǔ)[7-9]，急性缺血性腦卒中患者血液中的血小板異常及血液流變學(xué)檢查相關(guān)參數(shù)的異常均可顯示此類疾病的風(fēng)險(xiǎn)性[10]。到目前為止，對于急性期腦梗死的治療處理上仍需要通過挽救缺血半暗帶及未凋亡的腦細(xì)胞，從而進(jìn)一步減輕細(xì)胞的興奮性和毒性、減少腦梗死后所造成的氧化應(yīng)激反應(yīng)等措施，進(jìn)而可以達(dá)到減少患者的致殘率，改善患者生存能力和質(zhì)量的目的。我國老年人口較多，急性腦梗死發(fā)生率不斷增加，因此及時(shí)有效改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能對其康復(fù)具有重要意義。

人體內(nèi)的血液高凝、微循環(huán)的障礙和動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦卒中患者比較常見的病理基礎(chǔ)[11]。血液流變學(xué)數(shù)據(jù)指標(biāo)在臨床上關(guān)鍵是反應(yīng)機(jī)體內(nèi)血液的黏滯性和凝固性，可以幫助判斷我們?nèi)梭w中血液循環(huán)狀態(tài)是否正常，同時(shí)也是臨床上缺血性腦卒中的主要致病原因。先前的研究表明，機(jī)體內(nèi)的紅細(xì)胞的血黏度增高，聚集性升高，變形性降低容易形成血小板纖維栓子進(jìn)而直接堵塞腦動(dòng)脈，最終導(dǎo)致了患者腦梗死的發(fā)生[12-13]。

關(guān)于急性期腦梗死的治療，臨床上應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況首選溶栓或機(jī)械取栓，而抗凝藥物，抗血小板藥物和降纖藥物則作為預(yù)防或減少患者疾病復(fù)發(fā)的選擇，然而我國的中成藥治療可作為良好的輔助藥物來幫助患者的神經(jīng)功能最大化。隨著我們對中醫(yī)中藥理論研究的深入，中成藥因療效顯著、不良反應(yīng)小而被廣泛應(yīng)用于急性腦梗死的治療[14-16]。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液對患者機(jī)體的血液流變學(xué)狀態(tài)有顯著改善作用[17-18]，而其主要成分銀杏內(nèi)酯是作用顯著的血小板活化因子的拮抗劑，它具備顯著的抗血小板聚集、抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用[19-21]。在動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校褂勉y杏二萜內(nèi)酯葡胺對缺血大鼠模型進(jìn)行相關(guān)干預(yù)后發(fā)現(xiàn)該藥物的抗氧化應(yīng)激及抗炎的作用是比較確切的[26-27]。GM1能抑制環(huán)氧合酶及脂質(zhì)加氧酶活性，從而抑制自由基的產(chǎn)生，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)程度[28]；同時(shí)GM1能改善細(xì)胞膜成分，增強(qiáng)其抗氧化能力，從而減少缺血/再灌注(I/R)后損傷[29]。相關(guān)研究指出，GM1能增加神經(jīng)生長因子(NGF)和神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)的生成，有利于神經(jīng)元再生及加快突觸形成和神經(jīng)軸突的生長，從而恢復(fù)神經(jīng)功能[30]。

本研究顯示，經(jīng)銀杏二萜內(nèi)酯葡胺與GM1聯(lián)合治療后患者NIHSS評分、血液流變學(xué)指標(biāo)均顯著降低，GCS評分、Barthel指數(shù)均顯著升高，說明聯(lián)用組神經(jīng)功能恢復(fù)效果優(yōu)于單用組和治療前(均P<0.05)。提示該藥物能抑制血小板黏附和聚集，降低血液黏度，延遲血液凝固過程，改善血液循環(huán)，防止血栓形成，是腦梗死安全有效的治療藥物。NIHSS評分是評價(jià)神經(jīng)功能損傷的重要指標(biāo)，能反映患者治療前后的意識、言語、肌力、面癱、水平凝視、忽略等情況，NIHSS評分降低表明患者神經(jīng)功能損傷程度減輕，神經(jīng)功能恢復(fù)良好。GCS評分是反映患者意識狀態(tài)的重要指標(biāo)。本研究顯示，聯(lián)合治療后患者GCS評分升高，說明患者的意識狀態(tài)得到良好改善。Barthel指數(shù)評定是應(yīng)用較廣的一種ADL評定方法，主要反應(yīng)患者獨(dú)立生活活動(dòng)能力，分?jǐn)?shù)提高反映患者生活自理能力增強(qiáng)，需要護(hù)理的程度越低[31-33]。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可有效調(diào)控細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路，對神經(jīng)細(xì)胞凋亡和缺血再灌注損傷具有明顯的抑制作用，有利于保護(hù)神經(jīng)功能。聯(lián)合應(yīng)用可有效增強(qiáng)神經(jīng)修復(fù)作用，繼而有效減少梗死面積，提高臨床療效。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂可有效提高急性缺血性腦卒中患者臨床療效，改善患者神經(jīng)功能，對修復(fù)受損神經(jīng)功能有重要臨床意義。