短暫性癥狀伴梗死的相關危險因素分析及再發缺血性腦卒中的風險預測

宋 良 付勝奇 杜家琇 張洪濤 范文斐 張淑玲

鄭州人民醫院，河南 鄭州 450003

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)占缺血性腦卒中的1/3以上，并且是反復發生腦血管事件的重要預后因素[1]。過去TIA的定義是持續時間<24 h的急性神經功能缺損癥狀。而目前一種新的基于組織學基礎的TIA定義是局灶性神經功能缺損的短暫發作，并通過磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)沒有發現彌散加權成像(diffuse weighted imaging，DWI)病變，其發病特點具有突發性、短暫性和可逆的神經功能缺損癥狀。研究指出，TIA在 90 d內可導致急性缺血性腦卒中發生的風險可能高達10%，因此被認為是值得緊急關注的嚴重疾病[2]。有效識別和治療TIA患者是預防缺血性腦卒中的快捷、有效方法。近年來，隨著MRI技術的飛速發展，特別是使用DWI成像技術，許多臨床診斷為TIA的患者被發現有相應的DWI高信號病變。這種癥狀、體征于24 h內完全緩解但DWI陽性的患者被定義為短暫性癥狀伴梗死(transient symptoms with infarction，TSI)[1，3]。部分研究報道，TIA患者中DWI高信號病變的發生率為21%～68%[1，4]，且其再發卒中的風險遠高于TIA患者。研究顯示，與急性缺血性腦卒中患者相比，TSI患者的復發率可能更高[5]。TSI患者與DWI結果正常的TIA患者可能具有不同的危險因素，TSI可能是具有獨特預后意義的獨立臨床實體。因此，這3個實體(TIA、TSI與急性缺血性腦卒中)可以通過其臨床表現和預后分隔成3個不同的臨床診斷。然而目前關于有短暫神經系統癥狀的患者中DWI陽性的發生率及其對TSI的獨立預測因素了解甚少。目前尚不清楚為什么具有相似 DWI病變的患者會有不同的臨床表現，為什么有些癥狀可以持續存在，而部分臨床癥狀可以在24 h內完全緩解，這些都需要更多的臨床研究探討。因此，TSI是目前腦血管研究的一個重要但尚未探索的目標，而研究其獨立的危險因素并對其進行早期干預、早期治療對預防腦梗死的發生具有重大意義。本研究選取鄭州人民醫院治療的短暫性腦缺血發作患者為研究對象，在發病24 h內行MRI-DWI檢查，探討TSI患者的相關危險因素及TSI進展為缺血腦卒中的風險預測。

1 資料與方法

1.1研究對象收集2015-05—2019-05在鄭州人民醫院神經內科卒中中心住院的短暫性腦缺血發作患者145例，其中男72例，女73例，年齡(60.15±10.56)歲。所有患者在發病24 h內行頭顱MRI及DWI檢查，同時進行血常規、凝血功能、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、血生化、常規心電圖等檢查。根據患者頭顱MRI-DWI將患者分為2組：DWI陽性為TSI組，DWI陰性為TIA組。

1.2納入標準(1)符合《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》短暫性腦缺血發作患者；(2)最后一次出現神經功能缺損癥狀時間距納入時間≤24 h；(3)頭顱MRI、DWI檢查在患者癥狀發作24 h以內完成；(4)本次研究符合倫理學要求，并已取得患者及其家屬的同意，簽署知情同意書。

1.3排除標準(1)嚴重的腦外傷、腦腫瘤、凝血功能異常等引起的腦卒中或其他結構性腦病；(2)有嚴重或危及生命的疾病(如心、肝、腎衰竭，惡性腫瘤等)致不能完成隨訪者；(3)不能行MRI 檢查者；(4)不配合或拒絕參與調查者。

1.4影像學檢查使用3.0T超導磁共振掃描儀(Signa，TwinSpeed 3.0T，GE)，掃描參數：重復時間(time of repetition，TR)/回波時間(time of echo，TE)=21 ms/3.2 ms，視野(field of view，FOV)=16 cm×16 cm，層厚=5 mm，矩陣=256×256，間隔1.5 mm，視角24 cm×24 cm，b值分別為0.5 s/mm2與1 000 s/mm2，主要包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI及ADC常規軸位序列。由2名經驗豐富的神經影像科副主任醫師仔細閱片，DWI圖像上出現與患者臨床癥狀相關且符合腦血管供血區域的高信號病灶即為DWI陽性(圖1)，無異常高信號為DWI陰性。有爭議的影像由第3個經驗豐富的神經影像科主任醫師閱片并討論達成共識。

圖1 TSI組的頭顱MRI-DWI成像

1.5收集臨床資料由2名神經內科醫師仔細收集納入患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、高危因素(如高血壓、2型糖尿病、既往有TIA和卒中史)、短暫性腦缺血發作臨床癥狀持續的時間、發作次數、臨床癥狀(言語不清、肢體無力、肢體麻木、記憶障礙)、ABCD2評分、實驗室檢查指標[血常規、中性粒細胞計數/淋巴細胞計數的比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、CRP、同型半胱氨酸(Hcy)、纖維蛋白降解產物(FBG)、LDL-C]等。在發病第7天對納入患者進行隨訪，觀察患者是否出現TIA復發或再發腦梗死。采用 《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷復發腦梗死。

1.6統計學分析采用SPSS 23.0軟件進行統計學處理。數值變量采用t檢驗，分類變量采用χ2檢驗，多因素分析選用Logistic回歸分析，結果以比值比(OR)及95%置信區間(95%CI)評估各因素的危險度，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.12組一般資料比較共納入145例患者，63例(43.4%)患者入院24 h以內臨床癥狀完全緩解，DWI可見異常高信號定義為TSI組，82例(56.6%)患者DWI未見異常信號為TIA組。TSI組男33例，女30例，年齡(61.49±11.37)歲；TIA組男39例，女43例，年齡(59.12±10.46)歲。TSI組和TIA組患者的年齡、性別、高血壓、2型糖尿病、FBG、臨床癥狀的持續時間、部分臨床癥狀(如言語障礙、肢體麻木、記憶障礙)比較差異無統計學意義(P>0.05)。TSI組中既往有TIA和卒中史、CRP、NLR、Hcy、LDL-C、ABCD2評分、運動障礙、發作次數>3次的比例明顯高于TIA組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

注：CRP為C反應蛋白，NLR為中性粒細胞數/淋巴細胞數，Hcy為同型半胱氨酸，FBG為纖維蛋白降解產物，LDL-C為低密度脂蛋白，ABCD2為TIA早期卒中風險預測工具

2.2DWI陽性的TSI組患者危險因素分析對上述有統計學意義的危險因素進行Logistic回歸分析顯示，高同型半胱氨酸血癥(OR=1.803，95%CI1.171～2.775)、既往有TIA和卒中史(OR=2.485，95%CI1.433～4.302)、NLR(OR=3.134，95%CI1.734～5.654)、臨床癥狀發作次數>3次(OR=2.669，95%CI1.287～5.606)及運動障礙(OR=2.055，95%CI1.204～3.493)均與TSI患者的發生呈正相關。見表2。

表2 Logistic多因素分析TSI的獨立危險因素

2.3TIA組和TSI組患者隨訪7d的臨床轉歸2組患者隨訪7 d顯示，與TIA組患者相比，TSI組患者7 d后再發腦梗死和TIA的風險顯著高于TIA組(P<0.05)，TIA組患者的良好預后率顯著高于TSI組(P<0.05)。見表3。

表3 2組7 d內臨床轉歸比較 [n(%)]

3 討論

經典的TIA起源于20世紀50～60年代，1958年由著名的神經病學FISHER教授首次提出TIA，指出TIA的臨床癥狀可持續時間為幾小時，但其經典的癥狀一般只有數秒鐘至數分鐘。1975年美國國立衛生院確定了傳統的基于“時間-癥狀”的TIA的定義：突然出現的持續時間不超過24 h且除外非血管源性的局灶性或全腦的神經功能缺損。隨著神經影像技術的飛速發展，DWI成像對監測急性腦缺血事件比傳統的MRI檢查更為敏感。臨床研究發現約1/3的定義為24 h以內TIA患者在行DWI檢查時發現已經存在DWI異常[6]。因此，把24 h作為分界點區分TIA和腦梗死，會把一大部分腦梗死患者誤診為TIA，從而延誤此類患者的診斷和治療。2002年，美國TIA工作小組提出新的基于“組織學改變”的TIA定義：由于局部腦和視網膜缺血引起的短暫性神經功能缺損，典型的臨床癥狀持續不超過1 h，且在影像學上無急性腦梗死的證據[7]。2007年，JOHNSTON等[8]研究指出，根據影像學將TIA患者分為2組：(1)單純TIA：癥狀、體征在24 h內完全緩解且DWI陰性者為單純TIA；(2)短暫性癥狀伴梗死(TSI)：癥狀、體征于24 h內完全緩解但DWI為陽性者。研究指出，DWI陰性的TIA患者與TSI患者的短期預后不同，TSI是一個獨立的實體，不同于缺血性腦卒中和TIA[9]。同時，2011年ARSAVA等[10]研究指出，TSI患者7 d后發生缺血性腦卒中的風險是缺血性腦卒中患者復發卒中的15倍。如果將TSI患者與缺血性腦卒中相等同，往往會忽視TSI患者是發生缺血性腦卒中的高危預警信號，不能快速有效地將此類患者篩選出來，從而導致缺血性腦卒中的發生率、致殘率和致死率明顯增加。因此，TSI是介于TIA與缺血性腦卒中之間的一個特殊獨立的類型。

TSI患者的磁共振DWI成像呈異常高信號。眾所周知，DWI成像是一種反映水分子彌散特性的成像。在正常生理狀況下，水分子的彌散運動不受限制，在DWI圖像上呈現低信號。當TIA發作后，腦細胞腫脹破壞，細胞膜去極化，致使水分子流入細胞內，從而產生細胞毒性水腫，水分子彌散運動受限，從而在DWI成像上呈現高信號，即為TSI。文獻報道，約38.7%的TIA患者在DWI成像上顯示與新近缺血相關的異常高信號[11]。

目前，TSI是腦血管病的一個重要但尚未探索的研究領域。對于TSI患者來說，哪些高危因素容易導致其發生至關重要。本研究顯示，TSI患者的相關危險因素包括既往有TIA和卒中史、CRP、NLR、高Hcy、LDL-C、ABCD2評分、運動障礙及發作次數>3次均與TSI的發生有關(P<0.05)；Logistic回歸分析顯示，既往患TIA和卒中史、高Hcy、NLR升高、臨床癥狀發作次數>3次及運動障礙均為TSI發作的獨立相關危險因素(P<0.01)。眾所周知，急性腦梗死的主要發病機制之一是動脈粥樣硬化形成，而炎癥在動脈粥樣硬化的形成過程中發揮重要作用[12]。既往研究發現，NLR作為一種新近發現的炎性標記物，與缺血性腦卒中患者的不良轉歸有關[13]。其發病機制可能是中性粒細胞可以通過蛋白水解、炎癥反應及氧化應激損傷血管內皮細胞，從而參與和加速動脈粥樣硬化形成的進程[14]，而淋巴細胞缺乏同樣也可加速血管動脈粥樣硬化的進展[15]。研究指出，在急性缺血性腦卒中患者中，NLR與患者入院時疾病的嚴重程度、不良預后的發生和腦梗死的復發相關[16-17]。其是急性缺血性腦卒中復發以及TIA的簡便且有效的預測因素[18]。本研究證實，NLR水平升高能夠有效預測TSI的發生，其為TSI患者獨立的高危因素。同樣，研究證實Hcy水平升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，其可誘發動脈粥樣硬化，從而導致缺血性腦血管病[19]，其機制主要是Hcy可誘發氧自由基和過氧化氫的釋放，引起血管內皮細胞損傷，導致細胞凋亡，從而增加蛋白質氧化終末產物，加速動脈壁脂質沉積，誘發血管壁動脈粥樣硬化形成。研究證實高同型半胱氨酸血癥已成為缺血性腦血管病的獨立危險因素之一[20]。同時也有研究提出，高同型半胱氨酸血癥亦是急性期腦梗死患者發生早期神經功能惡化的獨立危險因素[21]。本研究顯示，高Hcy也是TSI患者的獨立危險因素，因此監測Hcy水平能夠有效預測TSI，有助于改善預后。TSI患者的臨床癥狀發作次數>3 次的比例顯著高于TIA組，提示發病次數與TSI呈正相關，即短暫性腦缺血發作越頻繁，TSI的發生率越高。神經功能缺損癥狀如肢體無力與TSI也存在一定的關聯，本研究顯示運動障礙是TSI患者的獨立相關因素。患者出現短暫性神經功能缺損癥狀的病因可能與顱內大血管狹窄、心源性栓塞及血流動力學改變等相關，當TSI患者的癥狀表現為運動障礙時，癥狀持續時間越長，引起的腦損害越嚴重，越容易阻塞動脈分支，導致缺血中心區形成梗死，臨床常表現為偏側肢體無力。

相關研究指出，TIA、TSI和缺血性腦卒中患者不僅在臨床表現上有差異，而且在長期預后結局中也有顯著差異，即TSI患者的卒中復發風險顯著高于TIA和卒中患者[22]。本研究顯示，TSI組7 d后再發腦梗死及TIA的風險顯著高于DWI陰性的TIA組(P<0.05)。研究指出，TIA患者的短期卒中風險高，約50%的患者在TIA后2 d內發生卒中，而TSI后短期卒中風險更高，7 d內卒中風險達20%，且研究發現可靠的早期干預措施可有效降低TIA及TSI后短期卒中風險，因此，早期識別TSI的相關危險因素對預防缺血性腦卒中復發具有重大意義。

既往患TIA和卒中史、NLR升高、高同型半胱氨酸血癥、發作次數>3次及運動障礙是TSI的獨立危險因素，及時對TSI患者進行準確的評估，能有效預防和控制TSI各項危險因素，幫助臨床醫師制定積極有效的干預措施，對降低TSI及TSI后缺血性腦卒中發生的風險具有重要指導意義。